豐滿的理想與現(xiàn)實的骨感，充分概括了創(chuàng)新藥研發(fā)的歷程。每一個靶點在成藥之前，都有說不盡的心酸往事。
FRα（葉酸受體α）靶點就是如此。
從上世紀90年代開始，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折，折戟藥企不在少數(shù)。
2013年，衛(wèi)材開發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，但在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比于化療，farletuzumab沒能達到主要終點。
而后，在另一項針對肺癌患者的臨床試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。
2014年，針對FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide再度宣告失敗。
Vintafolide是Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物，其通過葉酸與受體結(jié)合后內(nèi)化而增加腫瘤藥物濃度以治療卵巢癌。
當初默沙東對以Vintafolide寄予厚望，以1.2億美元的預付款，最高8.8億美元里程碑款，從Endocyte公司手里買下了Vintafolide的相關(guān)權(quán)利。
Vintafolide也曾得到歐洲藥品管理局的有條件批準，但最終因未達到主要終點無進展生存期而宣告失敗。
接二連三的失敗無疑給FRα的前途蒙上了一層陰霾。但好在，immunogen成功了，其ADC藥物Elahere不僅成功上市，且接連帶來好消息。在Elahere的帶動下，immunogen股價持續(xù)飆升。
從最初被提出到成藥，F(xiàn)Rα靶點經(jīng)歷了幾十年的浮沉。它的命運，顯示了創(chuàng)新藥研發(fā)從理論走進臨床，再最終上市的種種機緣、波折與動力。
好消息接踵而至
2022年下半年以來，immunogen不斷給FRα ADC領域帶來好消息。
首先，是FRα成藥性的質(zhì)疑被擊碎。2022年11月15日，在這一領域深耕多年的immunogen 的FRα ADC藥物Elahere獲FDA加速批準上市，拿下FIC光環(huán)的同時，意味著醫(yī)藥界又囊括了一個可成藥靶點。
緊接著，immunogen超預期的一季報又助推了FRα ADC的期望。2023年一季度，IMGN853銷售額達2950萬美元，超過市場預期。
Elahere快速放量的消息，也成功引爆了immunogen的股價。發(fā)布財報當天，immunogen股價漲幅超過20%。
不過，好消息并未結(jié)束。
5月3日，immunogen再一次帶來好消息，宣布其第二個驗證性三期臨床研究MIRASOL獲得成功，并且數(shù)據(jù)也極為不錯。
具體來看，MIRASOL臨床公納入453名受試者，14%既往有過一線治療，39%有過兩線治療，47%有三線治療，對照組為化療。
與對照組相比，Elahere末線治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m，mPFS為5.62m vs 3.98m，ORR為42.3% vs 15.9%。
這也意味著，Elahere以無可爭議的療效優(yōu)勢勝出。與此同時，Elahere相較于化療組的安全性也足夠好，三級及以上TRAE為42% vs 54%，因不良事件導致的停藥率為9% vs 16%。
在這一背景下，immunogen計劃遞交正式上市申請，以完成從“臨時工”到“正式工”的轉(zhuǎn)變。在過去，加速批準上市藥物又被下架的例子屢見不鮮。
最新臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布，也進一步推動了immunogen股價的上漲。5月3日，immunogen股價大漲135%。截至目前，immunogen市值已經(jīng)逼近30億美金。
推升FRα ADC研發(fā)熱情
Immunogen持續(xù)飆升的身價，無疑會成為FRα ADC研發(fā)熱度的風向標。
一直以來，F(xiàn)Rα都是令藥企前赴后繼的靶點。原因不難理解，看上去，F(xiàn)Rα是一個可成藥靶點，值得押注。
一方面，F(xiàn)Rα在正常組織中表達較少，但在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種實體瘤中過度表達，這也意味著其或許是一個理想的成藥靶點。
另一方面，F(xiàn)Rα參與了眾多癌腫的發(fā)展。根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過表達的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
種種因素疊加在一起，使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是過去理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感。從90年代發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。
好在，ADC拯救了FRα靶點。如今，隨著Immunogen的持續(xù)成功，也勢必會吸引更多藥企入局。畢竟，Immunogen的Elahere看起來bug不少。
Elahere的bug之一，是患者群體較窄，只對高度表達FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達患者，Elahere束手無策。
Elahere的bug之二，是安全性問題。毒 性問題是FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒 性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給Elahere打上了黑框警告。
截至目前，不僅海外藥企，也包括眾多國內(nèi)藥企布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等。后來者勢必希望講好me better的故事。
誰能成為me better？
當然了，me better故事并不好講。在這條看似美好的捷徑背后，一路依然充滿研發(fā)“陷阱”。對此，美國藥企Sutro想必深有感觸。
過去，Sutro一度認為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會是一款me btter產(chǎn)品。
Sutro宣稱，STRO-002的優(yōu)勢在于能夠無論FRα表達水平如何都能有效，但實際卻并非如此。
今年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達到38%，略高于Elahere的32%。
但在中位持續(xù)緩解時間上，STRO-002為5.5個月，略低于Elahere的6.9個月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒有出現(xiàn)眼毒 性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴重中性粒細胞減少癥相關(guān)。
在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細胞減少一直是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢必也會限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說STRO-002優(yōu)于Elahere。
綜合來看，STRO-002更像是一個IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。STRO-002預期走低，Sutro也因此股價持續(xù)下跌。
說白了，藥物的研發(fā)就像開盲盒，理論和實際之間差了十萬八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰也不好說。
對于FRα靶點來說，困難并不會因為Immunogen的持續(xù)成功而降低。相反，正因為前者的成功，反而給后來者帶來更大挑戰(zhàn)。
或許，F(xiàn)Rα ADC賽道將逐漸起風，但對于所以藥企來說，這不會是一次輕松的征程。
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