日前，Incyte公司公布2023 Q1業(yè)績的同時(shí)，宣布縮減其研發(fā)管線，共終止6項(xiàng)研究，其中包括結(jié)束其PI3Kδ抑制劑Parsaclisib針對(duì)溫抗體型自身免疫溶血性貧血的III期研究，理由是“PI3K抑制劑的監(jiān)管環(huán)境具有挑戰(zhàn)性”。事實(shí)上，早在去年2月份，Incyte公司還撤回了Parsaclisib針對(duì)濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

       PI3K作為一個(gè)“成熟”靶點(diǎn)，其藥物選擇性、耐藥性及安全性問題，始終沒有一個(gè)解決方案。其未來又將何去何從？

       PI3K簡介

       PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是哺乳動(dòng)物腫瘤免疫中重要的信號(hào)通路，與細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)錄、翻譯、凋亡及血管新生等密切相關(guān)。該通路的激活與腫瘤的發(fā)生緊密相關(guān)，可以增加腫瘤細(xì)胞的耐藥性，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

       該信號(hào)通路的上游成員PI3Ks（磷脂酰肌醇3-激酶）是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同時(shí)，也具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和底物特異性不同，可將PI3K分為I型、II型、III型三類。

       其中I型PI3K與腫瘤關(guān)系最為密切，也是研究較多的一類。它為異源二聚體，由一個(gè)催化亞基p110和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成，其根據(jù)催化亞基p110的不同又可分為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和p110γ五種亞型。其中編碼PI3Kα的基因PIK3CA是腫瘤中最常見的突變。PIK3CA突變后在異常激活PI3Kα的同時(shí)，還能抑制抑癌基因PTEN的表達(dá)，因此PI3Kα是抗癌藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

Ι型PI3K信號(hào)通路

來源：參考來源1

       FDA僅批準(zhǔn)5款PI3K抑制劑

       在研發(fā)早期，由于對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)及亞型缺乏深入了解，最早各大藥企主要開發(fā)的是泛PI3K抑制劑（pan-PI3K）。而要想達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的效果，必須能夠抑制PI3K至少90%的催化活性，因此必須加大抑制劑的劑量。由于PI3K信號(hào)通路在正常細(xì)胞中也存在，因此大劑量用藥會(huì)帶來嚴(yán)重毒副作用。后來，研發(fā)人員將PI3K抑制劑的研發(fā)重點(diǎn)放在了亞型特異性PI3K上。其中，和B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)緊密聯(lián)系的PI3Kδ亞型特異性抑制劑率先取得突破。

       01  Idelalisib

       2014年7月，吉利德公司開發(fā)的一款高選擇性PI3Kδ口服抑制劑Idelalisib（Zydelig）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），行業(yè)迎來首 款獲批的PI3K抑制劑。

       在臨床療效方面，在一項(xiàng)2014年進(jìn)行的多中心III期臨床試驗(yàn)中，研究了Idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血?。≧-CLL）效果。數(shù)據(jù)顯示，Idelalisib的客觀緩解率（ORR）為81%，安慰劑組為13%，無進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到中位時(shí)間，安慰劑組為5.5個(gè)月，沒有顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

       基于此療效數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于同年又批準(zhǔn)了Idelalisib單藥治療FL和小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

       02   Copanlisib

       2017年9月，拜耳公司研發(fā)的PI3Kα/δ抑制劑Copanlisib（Aliqopa）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于三線治療復(fù)發(fā)性FL。臨床研究顯示，在104例先前已經(jīng)接受過至少兩次治療的復(fù)發(fā)性FL患者中，接受Copanlisib治療的患者ORR為59%，為患者的生活帶來了顯著改善。

       03   Duvelisib

       2018年9月，Secura Bio的PI3Kδ/γ抑制劑Duvelisib（Copiktra）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療FL。

       此次獲批基于一項(xiàng)單臂多中心II期臨床試驗(yàn)，研究共納入83例對(duì)化療或放療產(chǎn)生抗性的FL患者，接受Duvelisib治療后，結(jié)果顯示，ORR為42%。在獲得緩解的患者中，43%的患者緩解期超過6個(gè)月，17%的患者緩解期超過12個(gè)月。2022年3月，NMPA批準(zhǔn)Duvelisib在國內(nèi)上市，用于治療既往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性FL患者。這是國內(nèi)首 款獲批的PI3K抑制劑，石藥集團(tuán)擁有其國內(nèi)權(quán)益。

       04   Alpelisib

       2019年5月，諾華公司研發(fā)的PI3Kα抑制劑Alpelisib（Piqray）獲FDA批準(zhǔn)，與氟維司群聯(lián)用治療男性或絕經(jīng)后婦女HR+/HER2-攜帶PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是首 個(gè)獲批實(shí)體瘤適應(yīng)癥的PI3K抑制劑。

       此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)III期SOLAR-1試驗(yàn)。研究共納入572例既往接受過內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。結(jié)果顯示，在PIK3CA突變癌癥患者中，Alpelisib+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為11.0個(gè)月 vs 5.7個(gè)月；總生存期（OS）為39.3個(gè)月 vs 31.4個(gè)月；ORR為35.7% vs 16.2%。

       05   Umbralisib

       2021年2月，TG Therapeutics研發(fā)的PI3Kδ/CK1ε抑制劑Umbralisib（UKONIQ）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于二線治療MZL和三線治療FL患者。

       此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的UTX-TGR-205研究，共納入69例既往至少接受過一種含抗CD20治療的MZL患者，以及117例既往接受至少2種全身治療的FL患者。結(jié)果顯示，使用Umbralisib治療的MZL患者的ORR達(dá)到49%，包括16%的完全緩解率。在FL患者中，ORR達(dá)到43%，中位DOR為11.1個(gè)月。

       陷入安全性困境，F(xiàn)DA收緊審批策略

       對(duì)于PI3K抑制劑來說，其安全性問題猶如一把達(dá)摩克里斯之劍，高懸在入局藥企的頭頂。吉利德的Idelalisib自上市時(shí)就攜帶有4項(xiàng)黑框警告，提示存在包括致命性肝 臟問題在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床中更是有超過50%的治療中止率。2016年3月在臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查。隨后，吉利德宣布終止Idelalisib的所有后續(xù)開發(fā)計(jì)劃。

       2022年，吉利德自愿撤回Idelalisib治療FL和SLL兩個(gè)適應(yīng)癥。同年，拜耳撤回Copanlisib在歐盟用于治療MZL的上市申請(qǐng)。Secura Bio撤回Duvelisib部分已獲批適應(yīng)癥。TG Therapeutics自愿停止Umbralisib的銷售?？梢哉f，已上市的血液瘤PI3K抑制劑無一幸免。

       由于安全性存疑，2022年4月，F(xiàn)DA對(duì)PI3K抑制劑長久以來的副作用及安全性影響進(jìn)行了重新審視后，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以16票同意，0票反對(duì)，1票棄權(quán)的結(jié)果，同意對(duì)PI3K藥物的開發(fā)審批框架進(jìn)行重新規(guī)劃，提出了三個(gè)改變：首先，提倡在早期隨機(jī)試驗(yàn)中通過穩(wěn)健的劑量探索進(jìn)行仔細(xì)的劑量選擇（包括已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物）；其次，避免將單臂試驗(yàn)作為監(jiān)管策略，轉(zhuǎn)而采用隨機(jī)試驗(yàn)；最后，全面收集和分析OS數(shù)據(jù)，以評(píng)估藥物對(duì)這個(gè)“最終安全終點(diǎn)”的影響。

       雖然PI3K抑制劑一直被詬病安全性問題，但是國內(nèi)布局此靶點(diǎn)的企業(yè)仍不在少數(shù)。除了上文所提及的石藥集團(tuán)外，瓔黎/恒瑞的國產(chǎn)首 個(gè)PI3Kδ抑制劑——林普利塞片于2022年11月附條件獲NMPA批準(zhǔn)，用于FL的治療。

       另外，信達(dá)生物自Incyte引進(jìn)的Parsaclisib（IBI-376）和阿諾醫(yī)藥的Buparlisib處于臨床III期階段；正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、和記黃埔的Amdizalisib（PI3Kδ）、百濟(jì)神州的BGB-10188（PI3Kδ）等處于臨床II期階段，PI3K抑制劑已在國內(nèi)進(jìn)入發(fā)展黃金期。

       PI3K抑制劑由于受藥理機(jī)制、PI3K生物學(xué)功能、代謝途徑以及臨床給藥方案的影響，其安全性和耐藥性仍是當(dāng)前面臨的主要困境。因此，其迭代優(yōu)化存在著迫切需求，未來高選擇性、低毒 性是其研發(fā)重點(diǎn)。鑒于PI3K通路在疾病進(jìn)展過程中的重要性，無論是泛PI3K抑制劑還是各種亞型特異性的PI3K抑制劑，都值得行業(yè)進(jìn)一步探索。

       參考來源

       1.Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 1;:]. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(10):741-769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1；

       2.Benoit Bilanges, York Posor, Bart Vanhaesebroeck. PI3K isoforms in cell signalling and vesicle trafficking. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Sep;20(9):515-534；

       3.任全廣, 姜永生. PI3K抑制劑在惡性腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2021, 50(2):7.

       4.《FDA亮劍：30年抗癌靶點(diǎn)“帶星”，國內(nèi)藥企“居家觀察”》，氨基觀察，2022-4-27.