TSLP雙表位雙抗獲批臨床，智翔金泰雙抗勢頭猛進(jìn)

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作者：藥智咨詢來源：藥智網(wǎng)

2023-04-26

2023年4月24日，CDE官網(wǎng)公示重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司開發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）雙抗GR2002注射液獲批臨床，該藥是全球首個(gè)獲批臨床的TSLP雙抗產(chǎn)品。

2023年4月24日，CDE官網(wǎng)公示重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司（簡稱：智翔金泰）開發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）雙抗GR2002注射液獲批臨床，該藥是全球首個(gè)獲批臨床的TSLP雙抗產(chǎn)品。

雙抗GR2002注射液獲批臨床

圖片來源：CDE官網(wǎng)截圖

TSLP是一種上皮源性細(xì)胞因子，與多種疾病如特性性皮炎、哮喘、癌癥、肥胖及炎癥性疾病有關(guān)，是維持免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)黏膜屏障炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。不論是醫(yī)藥界還是投資界，都對(duì)該藥給予了高度關(guān)注。

目前，全球除了智翔金泰的GR2002注射液以外，尚無其他TSLP雙抗進(jìn)入臨床研究；TSLP單抗藥物也僅安進(jìn)/阿斯利康開發(fā)的tezepelumab（Tezspire）于2022年1月在美國上市。國內(nèi)有正大天晴、康諾亞和荃信生物等公司開發(fā)的TSLP單抗藥物正在開展早期的臨床I/II期研究。

“單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺(tái)”

由于雙抗可以同時(shí)靶向兩個(gè)不同抗原或者同一抗原的兩個(gè)不同表位，可以滿足單抗或者兩個(gè)單抗聯(lián)用不能解決的臨床需求。近年來，國內(nèi)外藥企對(duì)于雙抗的開發(fā)熱情居高不下，各大知名藥企紛紛布局雙抗賽道。

在業(yè)內(nèi)，常常有“單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺(tái)”的說法。與單抗開發(fā)側(cè)重于靶點(diǎn)選擇不同，雙抗的開發(fā)更依賴于技術(shù)平臺(tái)。因?yàn)樵陔p抗開發(fā)過程中不僅需要解決其制備過程中的重鏈錯(cuò)配和輕鏈錯(cuò)配問題，而且還要兼顧雙抗的表達(dá)量和免疫原性等問題。

核心專利+自有技術(shù)平臺(tái)

為率先搶占雙抗市場，全球不少大藥企都推出了自己的雙抗技術(shù)平臺(tái)。如，Amgen利用BITE雙抗技術(shù)平臺(tái)開發(fā)上市了CD3/CD19雙抗blinatumomab；強(qiáng)生通過與Genmab合作，利用DuoBody雙抗平臺(tái)開發(fā)上市了EGFR/c-Met雙抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）和BCMA/CD3雙抗Tecvayli（Teclistamab-cqyv）；羅氏子公司中外制藥（Chugai）憑借ART-Ig技術(shù)開發(fā)上市了FIX/FX雙抗Hemlibra（Emicizumab-kxwh）……

智翔金泰在2016年啟動(dòng)雙抗技術(shù)平臺(tái)的構(gòu)建和優(yōu)化，經(jīng)過多年打磨，目前已經(jīng)建立兩種結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體開發(fā)技術(shù)平臺(tái)。

智翔金泰利用了經(jīng)典的KIH（Knob-into-Hole）技術(shù)解決雙抗開發(fā)中的重鏈錯(cuò)配問題。KIH概念是由Ridgway等為了開發(fā)Fc異二聚體首先提出來，其核心思路是通過對(duì)參與Fc二聚體相互作用的關(guān)鍵氨基酸殘基進(jìn)行突變來產(chǎn)生互補(bǔ)的相互作用，提高重鏈異二聚體產(chǎn)生[1]。

對(duì)于輕鏈錯(cuò)配問題，智翔金泰采用了兩種不同的解決方案。

第一種解決方案是構(gòu)建scFv+Fab類雙抗，該技術(shù)的優(yōu)勢在于基于任何選定的兩個(gè)單抗，就可以很方便地構(gòu)建雙抗，但此類雙抗的結(jié)構(gòu)與天然單抗的結(jié)構(gòu)差異較大，可能存在較強(qiáng)的免疫原性問題，因而適用于開發(fā)單次給藥的雙抗藥物。例如智翔金泰針對(duì)狂犬病開發(fā)的被動(dòng)免疫產(chǎn)品GR1801（重組全人源抗狂犬病病毒G蛋白雙特異性抗體）就采用該開發(fā)策略。

對(duì)于輕鏈錯(cuò)配的第二種解決方案是開發(fā)共同輕鏈雙抗（Fab+Fab）。該方案主要通過智翔金泰的獨(dú)家專利技術(shù)平臺(tái)－基于雙載體的噬菌體呈現(xiàn)抗體庫技術(shù)（CN108251431B）實(shí)現(xiàn)。通過該技術(shù)可以高效率地開發(fā)共同輕鏈雙抗。而且基于共同輕鏈的雙抗結(jié)構(gòu)與單抗高度類似，在體內(nèi)的免疫原性可能更低，更適合于開發(fā)臨床上需要多次給藥的雙抗藥物。利用該技術(shù)，智翔金泰相繼開發(fā)了GR1803（重組人源化抗BCMA×CD3雙特異性抗體）、GR1901（重組人源化抗CD123×CD3雙特異性抗體）、GR2002（抗TSLP雙特異性抗體）等多個(gè)雙抗產(chǎn)品。

（左）智翔金泰開發(fā)的兩種雙特異性抗體結(jié)構(gòu)示意圖（右）雙載體噬菌體呈現(xiàn)抗體庫技術(shù)示意圖

M13KO7：輔助噬菌體；pLDis：抗體輕鏈表達(dá)質(zhì)粒，其中VL-CL示意輕鏈編碼基因；pH：抗體重鏈表達(dá)質(zhì)粒，其中VH-CH1示意重鏈編碼基因（Fd），該質(zhì)粒與pLDis質(zhì)?？杉嫒荩籉ab：呈現(xiàn)在噬菌體表面且與噬菌體pIII蛋白融合表達(dá)的Fab抗體片段。

圖3 （左）智翔金泰開發(fā)的兩種雙特異性抗體結(jié)構(gòu)示意圖

（右）雙載體噬菌體呈現(xiàn)抗體庫技術(shù)示意圖

圖片來源：智翔金泰招股書

募資39.8億賦能抗體藥物研發(fā)

自2016年始，國家制定了一系列法規(guī)政策支持創(chuàng)新藥研發(fā)，例如，2016年發(fā)布的《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出要“加快創(chuàng)制新型抗體、蛋白及多肽等生物藥”，2018年《知識(shí)產(chǎn)權(quán)重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄》提出“將重大新藥創(chuàng)制列入知識(shí)產(chǎn)權(quán)重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄，包括生物藥、化學(xué)藥新品種等”，雙抗藥物借此“東風(fēng)”迅速發(fā)展。

表1 創(chuàng)新藥研發(fā)支持政策

創(chuàng)新藥研發(fā)支持政策

資料來源：藥智咨詢整理

智翔金泰抓住機(jī)遇，深耕抗體藥物研發(fā)，在其核心專利與自有技術(shù)平臺(tái)的加持下迅速推進(jìn)產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程。目前智翔金泰在研管線已有12款產(chǎn)品，分別處于不同的臨床研究階段，其中雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb，簡稱雙抗）類產(chǎn)品占6款，且雙抗產(chǎn)品的適應(yīng)癥涵蓋了智翔金泰所涉及的全部疾病領(lǐng)域。

智翔金泰作為一家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)型生物制藥企業(yè)，始終堅(jiān)持源頭創(chuàng)新，產(chǎn)品涵蓋自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤等治療領(lǐng)域的單克隆抗體藥物和雙特異性抗體藥物。

此外，智翔金泰仍在持續(xù)加大技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)和研發(fā)資金的投入，尤其是加碼抗體藥物研發(fā)。據(jù)招股說明書顯示，智翔金泰本次IPO擬募集39.8億元，其中4.06億用于抗體產(chǎn)業(yè)化基地項(xiàng)目一期改擴(kuò)建，14.99億元用于抗體產(chǎn)業(yè)化基地項(xiàng)目二期，12.32億元用于抗體藥物研發(fā)項(xiàng)目，補(bǔ)充流動(dòng)資金8.42億元。

募集資金用途