國(guó)內(nèi)PD-1賽道扎堆，內(nèi)卷嚴(yán)重，導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品價(jià)格下滑、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)加劇、銷售遇冷。

       近來(lái)，創(chuàng)新藥企信達(dá)生物、君實(shí)生物、康方生物、百濟(jì)神州等紛紛將目光投向海外，欲將出海。

       第一站美國(guó)，由于人種差異，臨床試驗(yàn)不被認(rèn)可，慘敗收?qǐng)觥?/p>

       如今航向調(diào)轉(zhuǎn)，欲劍指東南亞！

       PD-1出海：

       箭在弦上，不得不發(fā)

       2021年，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于PD-1/PD-L1賽道扎堆、內(nèi)卷、me-too等現(xiàn)象文章。同時(shí)呼吁全球藥物協(xié)調(diào)發(fā)展，企業(yè)不要妄圖走捷徑來(lái)加速獲批。

       PD-1賽道內(nèi)卷程度如何？我們先來(lái)看一組臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       截至2023年04月20日，筆者在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站搜索PD-1詞條，共出現(xiàn)1985項(xiàng)研究，其中Recruiting為712項(xiàng)，而相比于最卷的2020~2021年已經(jīng)少了近一半的臨床研究。

       圖1 PD-1臨床數(shù)量

       圖片來(lái)源：ClinicalTrials.gov

       目前，我國(guó)獲批PD-1單抗有11款，其中OPDIVO與Keytruda兩款為進(jìn)口，其余9款產(chǎn)品為國(guó)產(chǎn)，國(guó)內(nèi)最早獲批的公司分別為君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州以及江蘇恒瑞，被稱為國(guó)產(chǎn)“PD-1四小龍”。下表1為君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州以及江蘇恒瑞產(chǎn)品的上市信息及近年銷售額情況。

       表1 國(guó)產(chǎn)“PD-1四小龍”銷量

       數(shù)據(jù)來(lái)源：企業(yè)年報(bào)及網(wǎng)絡(luò)整理

       2019年，信達(dá)生物的信迪利單抗率先納入醫(yī)保，恒瑞、君實(shí)以及百濟(jì)神州在2020年緊隨其后。進(jìn)入醫(yī)保后價(jià)格大幅降低，以信迪利為例，納入醫(yī)保后降價(jià)64%。

       顯而易見(jiàn)，我國(guó)PD-1產(chǎn)品面臨兩難的境地，一方面賽道擁擠，你追我趕；另一方面產(chǎn)品大幅降價(jià)，前期高昂的研發(fā)成本如何收回，對(duì)于各大創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是個(gè)巨大的考驗(yàn)。

       除了已獲批上市產(chǎn)品，目前還有85個(gè)國(guó)產(chǎn)新藥在研項(xiàng)目處于臨床階段（圖2）。

       圖2 國(guó)內(nèi)臨床階段PD-1藥物

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       由此可見(jiàn)，PD-1依舊是藥企之間競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的市場(chǎng)之一。這也是企業(yè)不得不尋求出海機(jī)會(huì)的原因所在。

       “卷王”花式出海，

       各顯神通

       從研發(fā)能力上來(lái)說(shuō)，君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州以及恒瑞差距不大，但在后期的商業(yè)化能力來(lái)說(shuō)，卻存在明顯差異。

       就銷售人員數(shù)量來(lái)講，恒瑞醫(yī)藥達(dá)到15000人左右，百濟(jì)神州約1500人，信達(dá)約1100人，君實(shí)生物僅700人。單從數(shù)量上來(lái)講，信達(dá)的銷售能力或是最弱的，而恒瑞則最強(qiáng)，近年來(lái)PD-1產(chǎn)品的銷售額也印證了這一點(diǎn)。

       基于國(guó)內(nèi)PD-1內(nèi)卷嚴(yán)重、醫(yī)保壓力以及自身實(shí)力原因，“卷王”PD-1花式出海歐美，各顯神通。

       信達(dá)生物率先出海，最終信達(dá)生物與禮來(lái)制藥的PD-1抗體信迪利單抗以14：1的投票結(jié)果收?qǐng)觥?/p>

       專家意見(jiàn)不建議直接獲批，認(rèn)為需要在獲批前補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，證明其在美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐中的適用性。

       君實(shí)生物出海緊隨其后。2021年3月，君實(shí)生物向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的上市申請(qǐng)。彼時(shí)，受新冠疫情影響受阻，百濟(jì)神州也遇到相同情況。

       2022年07月，君實(shí)生物重新提出上市申請(qǐng)。隨著近期君實(shí)生物關(guān)鍵臨床3期（NCT03581786）研究結(jié)果出爐，特瑞普利單抗對(duì)患者的生存具有臨床意義上的改善，君實(shí)生物獲得FDA的上市批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)又多了一分。

       隨后，“醫(yī)藥一哥”恒瑞隆重登場(chǎng)。

       其PD-1產(chǎn)品卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細(xì)胞癌的國(guó)際多中心臨床3期試驗(yàn)（SHR-1210-Ⅲ-310）達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，向FDA提交上市申請(qǐng)。基于成功的臨床3期試驗(yàn)結(jié)果，期獲批上市的機(jī)會(huì)也將多上一分。

       但隨著FDA審批政策的收緊，一切前途未知。

       調(diào)轉(zhuǎn)航向，

       劍指東南亞市場(chǎng)

       為何國(guó)內(nèi)藥企紛紛把目光放在東南亞？東南亞又有什么神奇的地方？

       首先，地理位置和人口紅利是東南亞的優(yōu)勢(shì)，該地域擁有大約6.4億人口；其次，東南亞的勞動(dòng)力價(jià)格低于中國(guó)，且部分原材料價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯；第三，東南亞在醫(yī)療健康領(lǐng)域有廣闊的市場(chǎng)，光馬來(lái)西亞、越南、菲律賓三國(guó)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)年總值就可以達(dá)到105.8億美元，全部東南亞國(guó)家更是可以達(dá)到400億美元以上。如此大規(guī)模的經(jīng)濟(jì)體量，自然吸引了我國(guó)藥企的目光。

       最重要的是，東南亞政策更加有誘惑。以藥名康德“落戶”新加坡為例，新加坡經(jīng)濟(jì)發(fā)展局無(wú)論在稅收、人才引進(jìn)還是土地方面都給出了優(yōu)厚條件。公開(kāi)資料亦顯示，有意在新加坡設(shè)立國(guó)際或區(qū)域總部的生物醫(yī)藥企業(yè)，可以享受低至15%的企業(yè)稅收優(yōu)惠，政府還會(huì)為海外的生物科技人才提供住房補(bǔ)貼、子女入學(xué)津貼等。除此之外，新加坡政府還設(shè)置專門(mén)機(jī)構(gòu)扶持創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，可謂是大小企業(yè)“通吃”。

       但是，東南亞市場(chǎng)也存在明顯的缺點(diǎn)，可能導(dǎo)致藥品無(wú)法實(shí)現(xiàn)較大跨度發(fā)展：首先，僅這個(gè)國(guó)家方言就有100多種，無(wú)法通過(guò)一種簡(jiǎn)單的模式復(fù)制，迅速拓展市場(chǎng)。

       其次，一些大企業(yè)還要面臨招工問(wèn)題。以新加坡為例，新加坡每年化學(xué)、生物和藥物學(xué)相關(guān)專業(yè)的畢業(yè)生僅有500~600人，根本無(wú)法滿足一些大企業(yè)的需求。所以人才的短缺也對(duì)企業(yè)造成了較大的困擾。

       所以如何開(kāi)拓東南亞市場(chǎng)，藥企也面臨著較大考驗(yàn)。

       小   結(jié)

       國(guó)內(nèi)PD-1賽道扎堆，出海則是必然的選擇，而船哪個(gè)方向行走，則需要船長(zhǎng)精明的決斷。此外，若想船行得穩(wěn)，產(chǎn)品質(zhì)量是其最大的保證。希望國(guó)內(nèi)藥企努力深耕“first in class”與“best in class”，而不是沉醉于“me too”。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]康方生物官網(wǎng)：正大天晴康方安尼可于大洋洲部分國(guó)家及東南亞的獨(dú)家銷售權(quán)授予Specialised Therapeutics.

       [2]中國(guó)知網(wǎng)：出海東南亞迎來(lái)群雄逐鹿時(shí)代.

       [3]全國(guó)圖書(shū)館參考咨詢聯(lián)盟：國(guó)產(chǎn)PD-1藥企如何花式出海.

       [4]中國(guó)知網(wǎng)：轉(zhuǎn)向東南亞市場(chǎng)國(guó)內(nèi)藥企探索出海新路.

       [5]中國(guó)知網(wǎng)：信達(dá)生物PD-1出海記.

       [6]中國(guó)知網(wǎng)：中國(guó)企業(yè)的東南亞商機(jī).

       [7]百度學(xué)術(shù)：藥企出海東南亞.