在腫瘤治療領(lǐng)域，表皮生長 因子受體（EGFR/HER）家族，占據(jù)了重要的江湖地位。HER3（epidermal growth factor receptor3，ErbB-3）是EGFR/HER家族成員之一。這一家族還包括我們所熟知并開發(fā)成藥的EGFR（HER1/ErbB1）、HER2（ErbB2）以及HER4（ErbB-4）靶點。該家族在結(jié)構(gòu)上高度同源，均包含了胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域和C末端尾部四個部分。

       EGFR/HER受體結(jié)構(gòu)（Pharmacol Res.2014 Jan;79:34-74.）

       HER在靜息狀態(tài)時，以無活性單體形式存在，與形成二聚體有關(guān)的結(jié)構(gòu)被折疊在單體分子內(nèi)部，以阻礙二聚體的形成。當(dāng)HER與配體結(jié)合后，構(gòu)象發(fā)生變化，受體被激活，與其他受體結(jié)合形成同源或異源二聚體。二聚體的形成會誘導(dǎo)復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象變化，這種構(gòu)象變化導(dǎo)致胞內(nèi)區(qū)C-末端尾部的磷酸化，同時進(jìn)一步激活相關(guān)的下游信號通路，表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞的代謝增殖、蛋白合成等。正常情況下，HER家族與細(xì)胞的分裂、增殖、分化、存活相關(guān)；當(dāng)發(fā)生突變或過表達(dá)時，其產(chǎn)生的異常信號則與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、遷移、凋亡有關(guān)。

       針對EGFR和HER2，目前已有多種抗腫瘤藥物獲批上市，而同一家族的HER3則沒有那么幸運(yùn)。

       特殊成員:HER3

       HER3是EGFR家族中獨特的一員，其沒有或很少有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，雖然有報道稱HER3具有一些激酶活性，但它比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。由于HER3胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域缺乏酪氨酸激酶活性，因此一直以來沒有引起人們的重視。但是隨著研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)HER3可通過配體依賴和非依賴的二聚化激活，進(jìn)而激活下游PI3K-AKT通路以及MAPK通路，參與腫瘤的病理進(jìn)程，并且其與HER2/EGFR等靶向藥物耐藥密切相關(guān)。

       具體來說，神經(jīng)調(diào)節(jié)素1（NRG1）是HER3的配體之一，NRG1蛋白（EGF樣結(jié)構(gòu)域）和另一種蛋白可以形成NRG1融合蛋白，NRG1融合會導(dǎo)致HER3結(jié)合于NRG1的表皮生長 因子樣（EGF-like）結(jié)構(gòu)域，并誘導(dǎo)形成HER2/HER3異源二聚體，激活下游信號通路，導(dǎo)致PI3K/AKT和MEK/MAPK信號通路會被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂、增殖與分化，促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和發(fā)展。

       HER3二聚化及信號傳導(dǎo)機(jī)制（參考資料1）

       研究還發(fā)現(xiàn)，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道等系統(tǒng)中均有表達(dá)，而HER3蛋白的過度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?；诖耍芯空邆儗⒆⒁饬τ筛偁幖ち业腍ER2轉(zhuǎn)移到HER3上，期冀這個與HER2同家族的靶點，也能作為腫瘤治療的新靶點。

       單抗折戟，雙抗ADC嶄露頭角

       由于HER3不具有強(qiáng)烈的胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，因此靶向HER3的抗腫瘤治療研究一開始主要聚焦在單克隆抗體。但是，臨床試驗中發(fā)現(xiàn)這些單抗的有效性普遍不足。具有代表性的單抗藥物有Elevation Oncology開發(fā)的HER3單抗——Seribantumab及第一三共的U3-1287。

       Seribantumab是一種與HER3結(jié)合的全人類IgG2單克隆抗體，它能同時阻斷NRG配體的結(jié)合和配體依賴的HER3下游信號的激活。臨床前研究顯示，seribantumab能夠降低HER3的活性和異種移植腫瘤的生長。但在一項II期臨床研究中，seribantumab與紫杉醇或依西美坦（芳香化酶抑制劑）聯(lián)合治療卵巢癌和乳腺癌沒有達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的臨床終點。

       U3-1287（Patritumab）是一種全人源化的HER3靶向抗體，其通過靶向HER3的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，從而阻斷與HER3配體的結(jié)合。Patritumab在體外和體內(nèi)異種移植模型中均能抑制癌細(xì)胞的增殖和生存。在HER2陽性乳腺癌中，Patritumab與曲妥珠單抗和紫杉醇聯(lián)合使用的總響應(yīng)率（ORR）為39%。但在進(jìn)一步的臨床研究中，patritumab未能達(dá)到療效標(biāo)準(zhǔn)。

       單抗藥物的接連失敗并未影響人們對HER3藥物的研發(fā)熱情。雙抗、ADC成為靶向HER3藥物研發(fā)的破局者。

       第一三共HER3 ADC

       ——U3-1402

       U3-1402是第一三共研發(fā)的一款靶向HER3的ADC藥物，其抗體部分為 HER3 單抗patritumab（U3-1287），通過linker共價偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每個抗體連接有8個依喜替康。通過與癌細(xì)胞表面的HER3結(jié)合，U3-1402 被內(nèi)吞入細(xì)胞內(nèi)釋放出依喜替康，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，殺滅癌細(xì)胞。

       在2022年ASCO年會上，U3-1402在乳腺癌中的臨床結(jié)果得到公布。在一項名為U3-1402-A-J101的I/II期乳腺癌研究中，U3-1402在不同乳腺癌分型得到的結(jié)果分別是：激素受體陽性（HR+）/HER2-(ORR：30%; mDOR：7.2個月)、三陰乳腺癌(ORR：23%；mDOR：5.9個月)和HER2+乳腺癌(ORR：42%；mDOR：8.3個月)。

       在今年的日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會（JSMO）年會上，報道了U3-1402治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的I期U3-1402-A-U102研究，結(jié)果顯示，5.6mg/kg Q3W劑量下治療既往EGFR-TKI±含鉑化療（PBC）失敗患者的中位總生存期（OS），療效令人鼓舞。在102例接受U3-1402 5.6mg/kg Q3W治療的患者的中位治療時間為5.5個月，ORR為40.2%，疾病控制率（DCR）為78.4%，DOR為7.6個月，PFS為6.4個月，OS為15.8個月。

       目前，U3-1402已獲得FDA授予的突破性療法資格認(rèn)定，用于治療3線及以上 EGFR突變的NSCLC患者。

       百利藥業(yè)EGFR/HER3雙抗

       SI-B001

       SI-B001是百利藥業(yè)研發(fā)的靶向EGFR/HER3的雙抗藥物。其中靶向EGFR的抗體為完整的IgG抗體，靶向HER3的抗體為融合在Fc末端的scFv。可同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR×EGFR 同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。

       目前SI-B001在EGFR/ALK野生型NSCLC的后線治療中表現(xiàn)出積極的療效，DCR為87.5%，其中部分緩解率（PR）為12.5%。

       除了HER3-ADC和雙抗藥物外，還有一些方法可以間接抑制HER3。如蛋白酶體降解（PROTAC）以及HER3抑制劑等。

       HER3作為一個獨特的EGFR家族成員，其發(fā)現(xiàn)已有30余年的歷史。靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進(jìn)展緩慢，主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的生物標(biāo)志物，進(jìn)而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。由于HER3的過表達(dá)存在于多種腫瘤中，與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及患者存活率降低有關(guān)，因此有望成為晚期、轉(zhuǎn)移性腫瘤的新治療手段。一旦藥物研發(fā)成功，將有廣闊市場空間。

       參考：

       1. Haikala HM, J?nne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33608318; PMCID: PMC8254743.

       2. Hidetoshi Hayashi, Helena A. Yu, Christina Baik, et al. First Report of Cohort 3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3?DXd in EGFR-Mutated NSCLC. 2023 JSMO. Abs PS1-2.

       3. Hiroji Iwata, Ian E. Krop, Norikazu Masuda, et al. Phase 1/2 Study of HER3-DXd in HER3-Expressing Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analysis by HER2 Expression. 2023 JSMO. Abs PS2-4.