2023年4月18日，百濟(jì)神州和SpringWorks Therapeutics, Inc.于美國(guó)東部時(shí)間4月17日公布百濟(jì)神州RAF二聚體抑制劑lifirafenib與SpringWorks 的MEK抑制劑mirdametinib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實(shí)體瘤患者的1b期試驗(yàn)的最新臨床數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)在佛羅里達(dá)州奧蘭多舉行的2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上以口頭報(bào)告的形式揭曉。

       百濟(jì)神州外部創(chuàng)新高級(jí)副總裁羅侶松博士表示："針對(duì)由RAS/RAF突變和其他MAPK通路異常驅(qū)動(dòng)的實(shí)體瘤，lifirafenib聯(lián)合mirdametinib代表了一種新的靶向治療方法。本次報(bào)告的早期臨床數(shù)據(jù)表明，這一垂直聯(lián)合用藥策略在解決攜帶這些基因突變的癌癥患者大量的未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求方面頗具潛力。我們將繼續(xù)推動(dòng)對(duì)該聯(lián)合用藥方案的研究，使其在年內(nèi)進(jìn)入劑量擴(kuò)展階段，我們對(duì)此感到興奮。"

       SpringWorks首席執(zhí)行官Saqib Islam先生表示："很高興看到我們與百濟(jì)神州在lifirafenib 與mirdametinib聯(lián)合治療的合作中取得了進(jìn)展。對(duì)于那些由生物標(biāo)志物定義的亞組中缺乏有效治療方案的患者們，我們認(rèn)為垂直抑制方法，比如這一新型聯(lián)合用藥方案，將有望改善他們的治療結(jié)果。"

       2023年AACR年會(huì)上的口頭報(bào)告詳情：

       一項(xiàng)評(píng)估RAF二聚體抑制劑lifirafenib與MEK抑制劑mirdametinib聯(lián)合用于晚期或難治性實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性的1b期、開(kāi)放性、劑量遞增和擴(kuò)展研究

       報(bào)告人：Benjamin Solomon，M.D.，澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）

       分會(huì)場(chǎng)標(biāo)題：小型專(zhuān)題討論會(huì)CTMS02-靶向KRAS通路在臨床中的應(yīng)用

       摘要號(hào)：CT-033

       會(huì)議日期和時(shí)間：北京時(shí)間2023年4月18日（星期二）凌晨3:50-4:00（美國(guó)東部時(shí)間2023年4月17日，星期一，下午15:50-16:00 ）

       這項(xiàng)正在進(jìn)行的1b期試驗(yàn)（NCT03905148）是一項(xiàng)開(kāi)放性、劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估m(xù)irdametinib與百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實(shí)體瘤患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和抗腫瘤活性。

       本次AACR年會(huì)公布的是A部分劑量遞增和劑量探索研究的結(jié)果。這部分研究旨在評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，并確定最大耐受劑量和/或2期推薦劑量。

       截至數(shù)據(jù)截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計(jì)9個(gè)劑量水平的治療，以評(píng)價(jià)不同給藥方案。結(jié)果表明，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒 性和導(dǎo)致給藥終止的治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率較低。最常見(jiàn)的與lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治療相關(guān)的不良事件包括：痤瘡型皮炎（42%）、疲勞（32%）、腹瀉（27%）、血小板計(jì)數(shù)減少（18%）、脫發(fā)（18%）、惡心（17%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加（16%）。

       在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類(lèi)實(shí)體瘤（包括低級(jí)別漿液性卵巢癌[LGSOC]、非小細(xì)胞肺癌[NSCLC]和子宮內(nèi)膜癌）患者中，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在62例可評(píng)價(jià)療效的患者中，14例患者（23%）達(dá)到了經(jīng)確認(rèn)的客觀(guān)緩解。在接受治療的17例LGSOC患者中，10例患者（59%）達(dá)到客觀(guān)緩解，中位治療持續(xù)時(shí)間約為26個(gè)月。除LGSOC外，在接受治療的4例子宮內(nèi)膜癌患者中，有2例（50%）分別對(duì)攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達(dá)到客觀(guān)緩解。在接受治療的11例NSCLC患者中，有2例（18%）分別對(duì)攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達(dá)到客觀(guān)緩解。這些數(shù)據(jù)支持繼續(xù)對(duì)該聯(lián)合用藥進(jìn)行劑量擴(kuò)展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標(biāo)志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預(yù)計(jì)將于2023年下半年開(kāi)始。

       澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的內(nèi)科腫瘤學(xué)家Benjamin Solomon博士（MBBS、FRACP）表示："我們的研究結(jié)果表明，在已知由MAPK通路驅(qū)動(dòng)且目前可供選擇的治療方案有限的幾種實(shí)體瘤類(lèi)型中，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥在攜帶不同KRAS、NRAS和BRAF突變的患者中顯示出抗腫瘤活性。我們對(duì)迄今為止該聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征感到滿(mǎn)意，并期待在研究的劑量擴(kuò)展部分開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。"

       關(guān)于Lifirafenib

       Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型在研小分子激酶抑制劑。Lifirafenib已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變（RAF單體突變型）的癌癥患者以及KRAS/NRAS突變（RAF二聚體突變型）的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

       關(guān)于Mirdametinib

       Mirdametinib是一種在研口服變構(gòu)小分子MEK抑制劑，旨在抑制在MAPK通路中起關(guān)鍵作用的MEK1和MEK2。MAPK通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)基因改變時(shí)，其在多種腫瘤和罕見(jiàn)疾病適應(yīng)癥中發(fā)揮核心作用。

       Mirdametinib正在開(kāi)發(fā)中，作為單藥用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）和低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG），同時(shí)也將聯(lián)合其他療法用于治療生物標(biāo)志物定義的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者人群。截至目前，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，已有超過(guò)300例受試者接受了mirdametinib治療，初步證據(jù)表明mirdametinib對(duì)由過(guò)度活化的MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路驅(qū)動(dòng)的腫瘤具有臨床活性。

       美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟委員會(huì)已授予mirdametinib治療NF1的孤兒藥資格，F(xiàn)DA還授予mirdametinib的快速通道資格，用于治療進(jìn)展型或引起嚴(yán)重病癥的≥ 2歲NF1-PN患者。

       關(guān)于百濟(jì)神州

       百濟(jì)神州是一家全球性生物科技公司，專(zhuān)注于為全球患者開(kāi)發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新、可負(fù)擔(dān)的抗腫瘤藥物，改善患者的治療效果，提高藥物可及性。通過(guò)強(qiáng)大的自主研發(fā)能力和外部戰(zhàn)略合作，我們不斷加速開(kāi)發(fā)多元、創(chuàng)新的藥物管線(xiàn)。我們致力于為全球更多患者全面改善藥物可及性。百濟(jì)神州在全球五大洲打造了一支超過(guò)9,000人的團(tuán)隊(duì)，并在中國(guó)北京、瑞士巴塞爾和美國(guó)麻省劍橋設(shè)立了主要辦事處。

       關(guān)于SpringWorks Therapeutics

       SpringWorks是一家處于臨床階段的生物制藥公司，采用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，為患有嚴(yán)重罕見(jiàn)疾病和癌癥的患者獲取、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化改變生命的藥物。SpringWorks擁有差異化的實(shí)體瘤和血液學(xué)癌癥的靶向抗腫瘤候選藥物管線(xiàn)，包括針對(duì)罕見(jiàn)腫瘤類(lèi)型開(kāi)展的兩項(xiàng)后期臨床試驗(yàn)以及多項(xiàng)針對(duì)高發(fā)性、基因定義的癌癥項(xiàng)目。SpringWorks在臨床開(kāi)發(fā)上的戰(zhàn)略以及成功的運(yùn)營(yíng)，推動(dòng)其兩款候選藥物快速進(jìn)入臨床后期試驗(yàn)，同時(shí)與工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的創(chuàng)新者們建立多種共享價(jià)值伙伴關(guān)系，釋放其藥物管線(xiàn)組合的全部潛力，為癌癥患者創(chuàng)建更多解決方案。