4月16日，默沙東（MSD）和生物技術(shù)公司Prometheus Biosciences共同宣布，默沙東計(jì)劃以108億美元現(xiàn)金為代價(jià)收購(gòu)Prometheus，該交易預(yù)計(jì)將于2023年第三季度完成。

       Prometheus成立于2016年，是一家處于臨床階段的生物技術(shù)公司。通過此次收購(gòu)，默沙東將獲得Prometheus的領(lǐng)先候選藥物PRA023，這是一種針對(duì)腫瘤壞死因子（TNF）類配體1A（TL1A）的人源化單克隆抗體（mAb）。

       PRA023在治療潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示：在治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)中，在治療12周后，PRA023組中有26.5%的患者達(dá)到臨床緩解的主要終點(diǎn)，對(duì)照組為1.5%，這一臨床緩解率高于目前市面上治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用藥物，具有BIC潛力；36.8%的患者達(dá)到內(nèi)鏡改善的次要終點(diǎn)，對(duì)照組為6%。

       在治療中重度活動(dòng)性克羅恩?。–D）患者的開放標(biāo)簽IIa期APOLLO-CD臨床試驗(yàn)中，共招募55例中重度活動(dòng)性CD并伴有內(nèi)窺鏡活動(dòng)性疾病且常規(guī)或生物治療失敗的患者。結(jié)果顯示：PRA023組有26%的患者獲得內(nèi)鏡緩解，對(duì)照組為12%。

       TL1A單抗在炎癥性腸病（IBD）的研發(fā)進(jìn)展

       TL1A屬TNF超家族成員，是一種2型跨膜蛋白，主要由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。TL1A通過與其受體DR3結(jié)合，從而激活下游信號(hào)，參與先天性和適應(yīng)性免疫穩(wěn)態(tài)。

       炎癥性腸?。↖BD），包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是一種慢性全身炎癥性自免疾病，其特征是腸道炎癥、組織損傷、腹痛、頻繁/持續(xù)性腹瀉、體重減輕、直腸出血、疲勞等。TL1A通過介導(dǎo)炎癥和纖維化，在IBD治療中發(fā)揮重要作用。

       除了PRA023，目前進(jìn)入臨床II期的TL1A單抗還有輝瑞的PF 6480605（RVT-3101）和梯瓦制藥的TEV-48574。

       PF 6480605在一項(xiàng)IIa期TUSCANY研究中對(duì)50 例中重度UC患者進(jìn)行了評(píng)估，其中42例受試者完成了研究。結(jié)果顯示，在治療的第14周，內(nèi)窺鏡改善率為 38.2%；最常見的不良事件是UC疾病加重和關(guān)節(jié)疼痛。

       TEV-48574于2022年8月完成II期臨床RELIEVE UCCD 研究首例受試者的入組工作，擬開發(fā)適應(yīng)癥為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，研究計(jì)劃招募280例受試者，預(yù)計(jì)于2024年10月完成。

       其他IBD藥物市場(chǎng)布局

       作為免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性疾病，IBD的主要治療方式是藥物治療，其主要治療藥物包括氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、抗生素、生物制劑五大類。其中生物制劑是IBD治療的主流藥物。目前獲批上市的生物制劑有英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗。

       阿達(dá)木單抗由艾伯維研發(fā)，是一款腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過與TNF-α特異性結(jié)合，來阻止TNF-α激活p55和p75細(xì)胞表面的TNF受體。其批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

       烏司奴單抗是一種全人源IgG1k單克隆抗體，可結(jié)合 IL-12/23的p40亞單位，于2020年3月，烏司奴單抗在我國(guó)獲批克羅恩病適應(yīng)癥，用于對(duì)傳統(tǒng)治療或TNFα拮抗劑應(yīng)答不足或無法耐受的成年中重度活動(dòng)性克羅恩病患者。

       維得利珠單抗是一款靶向整合素α4β7單抗，被批準(zhǔn)用于治療對(duì)傳統(tǒng)治療手段或TNFα治療療效不足或已經(jīng)耐受的成人中重度UC和CD等適應(yīng)癥。可與表達(dá)在記憶T淋巴細(xì)胞表面的α4β7整合素特異性結(jié)合，阻斷α4β7整合素與粘膜地址素細(xì)胞粘附分子-1（MAdCAM-1）相互作用，抑制記憶T淋巴細(xì)胞遷移至腸道的炎癥組織，從而減少腸道黏膜炎癥。

       除生物制劑外，小分子抑制劑在UC和CD治療中也扮演了重要角色。Janus激酶（JAK）分子激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）DNA結(jié)合蛋白是參與UC和CD病理學(xué)的主要細(xì)胞因子，因此抑制JAK-STAT通路已成為新型IBD治療的一個(gè)潛力靶點(diǎn)。

       烏帕替尼（Upadacitinib）是由艾伯維研發(fā)的一款選擇性和可逆性JAK抑制劑。2019年，烏帕替尼獲FDA批準(zhǔn)，用于治療對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。2022年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)烏帕替尼擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者，這類患者對(duì)一種或多種TNF阻斷劑反應(yīng)不足或不耐受。在臨床試驗(yàn)中，烏帕替尼在治療8周和52周時(shí)達(dá)到臨床緩解的主要終點(diǎn)。同時(shí)更多接受烏帕替尼治療的患者獲得臨床應(yīng)答，并且在第8周和第52周時(shí)達(dá)到關(guān)鍵性內(nèi)鏡和組織學(xué)改善終點(diǎn)。

       除了JAK抑制劑外，IBD治療領(lǐng)域的小分子抑制劑還有S1P受體調(diào)節(jié)劑Zeposia，這是一款口服的1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，與S1P受體1和5具有高親和力。Zeposia減少了淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)排出的能力，減少了外周血中循環(huán)淋巴細(xì)胞的數(shù)量。目前，研究者普遍認(rèn)為Zeposia治療UC的作用機(jī)制可能與減少淋巴細(xì)胞向炎癥腸粘膜的遷移有關(guān)。

       當(dāng)前，全世界約有1260萬人患有IBD，除了減少引發(fā)病癥的炎癥，降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，目前還沒有治愈IBD的方法。根據(jù)Global Data給出的CD市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)到2026年，CD藥物治療市場(chǎng)將達(dá)到134億美元。目前炎癥性腸病領(lǐng)域仍然存在著嚴(yán)重的未滿足臨床需求，未來誰主沉?。课覀兂掷m(xù)關(guān)注。

       參考來源：

       1. RINVOQ^® (upadacitinib) Receives FDA Approval for the Treatment of Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. Retrieved March 16, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/rinvoq-upadacitinib-receives-fda-approval-for-the-treatment-of-adults-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis-301504545.html.

       2. Chaparro M, Baston-Rey I, Fernández-Salgado E, et. al Long-Term Real-World Effectiveness and Safety of Ustekinumab in Crohn's Disease Patients: The SUSTAIN Study. Inflamm Bowel Dis. 2022 Nov 2;28(11):1725-1736. doi: 10.1093/ibd/izab357. PMID: 35166347; PMCID: PMC9629456.

       3. 張國(guó)興, 石榮. 潰瘍性結(jié)腸炎治療進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2019,28(25):2842-2847.

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