藥物遞送是整個藥物研發(fā)過程中決定成敗的最重要環(huán)節(jié)之一，然而人體內(nèi)復雜的組織和生物屏障都有可能阻礙藥物在人體中成藥。這其中，潛藏著一個能夠 “四兩撥千斤”的方法：實現(xiàn)組織靶向、克服生物屏障，通過創(chuàng)新技術(shù)找到最優(yōu)路徑，幫助藥物分子在人體中穿越迷霧。

       過去十幾年間，斯坦?；瘜W博士臧曉羽的時間都花在這件事上。她師從美國科學院院士、斯坦福大學Paul A. Wender教授，其課題組投入近三十年時間開發(fā)優(yōu)化突破性的藥物遞送技術(shù)。2019年，她與Wender院士創(chuàng)立了N1 Life，將研究成果轉(zhuǎn)化到臨床應用，把可以賦能并加速藥物開發(fā)的底層核心技術(shù)正式推向市場。

       4月17日，N1 Life （安醫(yī)生命科技）宣布完成千萬美元Pre-A輪融資，由君聯(lián)資本領(lǐng)投，康哲藥業(yè)、中新資本、顥平投資跟投，老股東峰瑞資本持續(xù)加碼。據(jù)悉，本輪資金將用于多肽和納米雙平臺技術(shù)的進一步篩選優(yōu)化和首 個抗腫瘤管線的臨床前開發(fā)。

       君聯(lián)資本執(zhí)行董事戚飛表示：“遞送技術(shù)一直是創(chuàng)新藥開發(fā)的關(guān)鍵要素，在ADC已經(jīng)越來越得到驗證的背景下，基于多肽偶聯(lián)的下一代PDC遞送系統(tǒng)值得關(guān)注。N1 Life建立了獨有的PDC技術(shù)平臺并在此基礎(chǔ)上進行系列藥物開發(fā)，取得了令人期待的進展。從成立之初，N1 Life就引進了具備豐富經(jīng)驗的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化團隊，同時通過廣泛的合作，與產(chǎn)業(yè)伙伴共同探索，推動藥物遞送領(lǐng)域的全球創(chuàng)新。”

       隨著N1 Life落地速度加快，未來的新藥開發(fā)也許將事半功倍。

       突破性多肽遞送技術(shù)，加速藥物開發(fā)

       N1 Life基于突破性多肽技術(shù)，開發(fā)出了一整套Absotride工具箱，能通過獨特的多肽載體遞送藥物，有選擇性的克服組織屏障，結(jié)合在Linker（連接物）及載荷藥物優(yōu)化方面的深厚研究積累，快速定向設(shè)計開發(fā)新型偶聯(lián)藥物，提升新藥開發(fā)成功率。目前該技術(shù)主要應用于不同疾病領(lǐng)域的各類多肽偶聯(lián)藥物 PDC（Peptide–drug conjugates）。

       臧曉羽表示：“開發(fā)新藥面臨著多重困難，我們希望建立平臺型的藥物遞送工具箱，從分子和結(jié)構(gòu)層面幫助解決這些誠邀過程中的挑戰(zhàn)，舉一反三，提高新藥研發(fā)成功率。”

       從結(jié)構(gòu)組成上看，通過Absotride工具箱生成的PDC藥物主要包含三個部分：多肽載體（Peptide Transporter）、Linker、載荷藥物（Payload Drug）。

       通過連接物，具有組織選擇和滲透能力多肽載體與活性藥物分子共價結(jié)合，將其導向至病變組織內(nèi)部，發(fā)揮治療作用，同時減少系統(tǒng)暴露和藥物過量引起的毒副反應。Absotride創(chuàng)新型腫瘤靶向多肽MetaTide能通過識別腫瘤微環(huán)境和腫瘤組織選擇性結(jié)合，在腫瘤病治療中起到獨特且廣泛適用的“靶向定位”作用。

       N1 Life的技術(shù)創(chuàng)新實現(xiàn)了載體技術(shù)的突破，通過基于數(shù)據(jù)和經(jīng)驗的結(jié)構(gòu)設(shè)計，其團隊可以敲定對于特定藥物和適應癥而言最合適的遞送方案，通過提高遞送效率來提升藥效和安全性。

       基于Absotride工具平臺，N1 Life可以快速開發(fā)全新的PDC藥物，大大縮短藥物研發(fā)時間并降低成本，提升藥效、降低毒 性，克服原藥物耐藥性，還有可能擴大適應癥范圍。比如將原來系統(tǒng)給藥的藥物通過皮膚給藥載體用于體外局部給藥，降低系統(tǒng)免疫毒 性。在同等成本條件下，由此可以大大提高藥物開發(fā)的通量和成功率。

       “以腫瘤為例，我們設(shè)計的MetaTide多肽可以識別出腫瘤微環(huán)境，遞送藥物，還能克服實體瘤的多重耐藥性。”臧曉羽解釋道。

       通過識別分散的腫瘤組織，提高針對擴散腫瘤的藥效

       通過識別腫瘤微環(huán)境特征實現(xiàn)腫瘤組織宏觀靶向

       近30年的科研積累中，臧曉羽所在的斯坦福大學Paul A. Wender院士課題組持續(xù)升級藥物遞送技術(shù)，不斷提高遞送效率、安全性和穩(wěn)定性，積累了大量的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。

       Paul A. Wender是美國科學院院士、在斯坦福大學化學系與化學和系統(tǒng)生物學系擔任教授，長期聚焦藥物化學和藥物遞送技術(shù)的開發(fā)和使用，專長為有機合成和偶聯(lián)化學，曾成功參與創(chuàng)辦了Kai Pharmaceuticals、CellGate, BryoLogyx等數(shù)家新銳生物醫(yī)藥公司，其中不乏被安進等大型藥企收購的明星項目，同時還擔任Eli Lilly、Roche、Novartis、Merck等多家MNC的研發(fā)顧問。臧曉羽加入后，主要從事小分子、蛋白藥物遞送方向的研究。期間，她領(lǐng)導了實驗室一系列創(chuàng)新技術(shù)的研發(fā)，而后與Wender教授合作創(chuàng)立公司，進行科研成果轉(zhuǎn)化。

       Paul Wender院士帶領(lǐng)實驗室項目負責人討論課題

       目前，N1 Life的商業(yè)模式包括兩類：

       首先，自研藥物管線。用N1 Life的創(chuàng)新多肽載體，可實現(xiàn)藥物到組織的遞送和吸收。例如通過MetaTide實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境宏觀靶向和在腫瘤細胞內(nèi)選擇性釋放藥物，滲透實體瘤，可有效治療難治性實體瘤擴散及耐藥癥狀，適用于多瘤種多器官和多階段，包括耐藥的腦部腫瘤。

       據(jù)悉，N1 Life的抗腫瘤多肽偶聯(lián)藥物管線目前正處于臨床前開發(fā)階段，試驗顯示，該藥物在小鼠腫瘤模型中幾乎可以完全消除耐藥腫瘤、擴散腫瘤和腫瘤腹水。臧曉羽表示，基于臨床前的數(shù)據(jù)，N1 Life將于數(shù)月內(nèi)向 FDA 遞交 IND 申請。

       其次，通過平臺合作，提供技術(shù)方案，與藥企合作，共同開發(fā)管線。N1 Life提供兩種用于不同類藥物的遞送工具平臺，與合作企業(yè)共同進行偶聯(lián)或納米新型藥物，目前已與國內(nèi)外知名藥企達成皮膚管線、小核酸、mRNA等領(lǐng)域的合作，共同開發(fā)創(chuàng)新藥物 。

       商業(yè)前景明晰，促進藥物升級

       正如上文所述，N1 Life不僅能夠憑借遞送技術(shù)加速新藥開發(fā)，布局小分子藥物、小核酸（例如 siRNA）藥物和mRNA藥物等CGT領(lǐng)域，適應癥聚焦于腫瘤、眼科、皮膚病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；還可以帶來全新意義上的“老藥升級”。

       過去幾十年，藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學家醫(yī)學家積累了大量的藥物藥效和安全性數(shù)據(jù)，包括研究數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)。比如市面上已經(jīng)專利過期，以及在臨床II、III期失敗的小分子、多肽及蛋白類藥物等等，已經(jīng)經(jīng)過大量實驗論證或已上市驗證。

       面對這些過去的“老藥”甚至“無用藥”，N1 Life可以根據(jù)臨床需求，基于Absotride技術(shù)快速優(yōu)化，擴大適應癥、提升藥效，讓他們成為FDA或NMPA認可的“新藥”。

       “可以說，有了Absotride技術(shù)，我們能用最快的速度，最短的時間，最低的成本，解決臨床疑難困境。”臧曉羽表示。

       N1 Life創(chuàng)始人及CEO 臧曉羽

       在新藥開發(fā)領(lǐng)域，將藥物通過連接物與載體結(jié)合，提升遞送及給藥效率的偶聯(lián)藥物類型和概念正不斷拓展，除了發(fā)展迅速的PDC外，還包括已經(jīng)有廣大市場的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）、新興的核素偶聯(lián)藥物（RDC）、小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）等。

       而眾多偶聯(lián)藥物中，由于多肽獨特的性質(zhì)，PDC藥物被認為是新藥研發(fā)中的未來新星——作為腫瘤靶向載體，多肽具有許多優(yōu)點，與ADC相比，它們易于合成，結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計，以提高生物利用度、親和力和穩(wěn)定性。此外，多肽具有較低的免疫原性。

       近年來，PDC藥物領(lǐng)域涌現(xiàn)了不少備受關(guān)注的交易——2021年，行業(yè)知名的PDC平臺型公司PeptiDream與 Alnylam 簽署了一項許可協(xié)議，共同開發(fā)多肽-siRNA偶聯(lián)藥物，潛在總額高達 22 億美元。

       2022年底，專注于腫瘤的 Exelixis與Cybrexa 達成基于臨床階段多肽偶聯(lián)藥物 (PDC) CBX-12達成總價7億美元的交易，其中包括近7000萬美金的首付款。如今多肽藥物整體市場達數(shù)百億美元，仍在不斷增長。

       這樣的市場背景下，N1 Life作為PDC藥物的知名技術(shù)企業(yè)，前景可期。

       峰瑞資本合伙人馬睿表示：“ N1 Life具有出色的化學和臨床團隊，也具有自主知識產(chǎn)權(quán)的mRNA遞送和藥物多肽偶聯(lián)兩大技術(shù)平臺。其PDC管線的數(shù)據(jù)展現(xiàn)出扎實的PK改善表現(xiàn)、良好的穿膜特性（克服耐藥&穿腦）以及腫瘤微環(huán)境靶向性，在腫瘤、眼科、皮科及核酸領(lǐng)域的成藥潛力優(yōu)秀。很高興我們峰瑞有機會從天使輪開始支持公司并見證公司發(fā)展超預期，期待未來N1利用遞送平臺技術(shù)不斷帶來新的療法和藥物。”

       除了PDC藥物，N1 Life針對核酸類藥物和基因編輯也進行了創(chuàng)新遞送技術(shù)的布局——自主研發(fā)的ChARLS納米遞送技術(shù)目前已實現(xiàn)體內(nèi)器官靶向的mRNA遞送。該技術(shù)與國內(nèi)知名Biotech公司銳正基因通過合作開發(fā)，持續(xù)擴大應用范圍，在基因治療、基因編輯、細胞療法、科研診斷等多個領(lǐng)域都有廣泛的應用前景。

       據(jù)悉，這項技術(shù)已顯示出優(yōu)于當前LNP技術(shù)的遞送效率。N1 Life正在與合作伙伴建立高通量的靶向篩選平臺，未來N1 Life將會開發(fā)高分子聚合物文庫，針對不同的器官和組織進行靶向優(yōu)化，結(jié)合AI大語言模型，篩選精準高效的高分子載體。

       為未來的藥物開發(fā)提供技術(shù)驅(qū)動

       N1 Life開發(fā)的提升遞送成功率及效果的突破性技術(shù)，對藥物領(lǐng)域的影響力，既在當下，也在未來。

       未來，被組織屏障阻擋的種種藥物，都能通過N1 Life的遞送技術(shù)進行更新?lián)Q代。

       “人體內(nèi)的屏障多種多樣，不管是血腦屏障、皮膚、還是我們目前在研發(fā)的腫瘤，Absotride技術(shù)都能利用多肽和組織的特點，去設(shè)計可以識別并克服這些屏障的載體。”

       這意味著未來，Absotride技術(shù)可以覆蓋腫瘤、醫(yī)美、眼科、神經(jīng)疾病、遺傳疾病等多個領(lǐng)域，幫助攻克更多的醫(yī)學難題。

       不管是腫瘤藥物、CNS神經(jīng)系統(tǒng)藥物、基因治療、還是醫(yī)美、眼科等領(lǐng)域，都有著巨大的市場潛力：

•        根據(jù)Fortune Business Insight 數(shù)據(jù)，全球藥物遞送市場預計將從 2022 年的 393.3 億美元增長到 2029 年的 717.5 億美元，預測期內(nèi)的復合年增長率為 9.0%。
•        Straits Research數(shù)據(jù)顯示，2021 年全球腫瘤藥物市場規(guī)模為 1480.506 億美元。預計到 2030 年將達到 2886.366 億美元，預測期內(nèi)（2022-2030 年）的復合年增長率為 7.7%。北美是最主要的市場之一，預計在預測期內(nèi)以 6.7% 的復合年增長率增長。
•        Marketsandmarkets報告顯示，局部用藥將成為未來十年內(nèi)藥物遞送領(lǐng)域發(fā)展最快的細分方向，而Absotride遞送技術(shù)中的部分載體所具有的組織穿透性恰恰是局部用藥提升藥效的關(guān)鍵。

       如今，N1 Life在美國硅谷和中國長三角地區(qū)進行了雙中心產(chǎn)業(yè)布局，基于硅谷不斷創(chuàng)新，進行技術(shù)研發(fā)并快速推出管線，并與國際知名公司和團隊合作，保持藥物遞送領(lǐng)域第一梯隊優(yōu)勢；同時，N1 Life也會借力中國速度和效率，在國內(nèi)建立中試生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)化中心，通過中國成熟的服務(wù)體系，快速落地產(chǎn)品，實現(xiàn)全球化產(chǎn)業(yè)布局。

       臧曉羽還透露，公司也布局了多元化的商業(yè)模式，例如通過成立合資公司、平臺合作等多種形式的合作加快技術(shù)轉(zhuǎn)化。

       隨著N1 Life優(yōu)秀的技術(shù)落地，其技術(shù)平臺有望在未來藥物開發(fā)中起到舉足輕重的作用，為各類藥物的成藥和升級提供技術(shù)驅(qū)動力，加速藥物開發(fā)，讓這些與人類健康息息相關(guān)的藥物更快地進入市場、提升藥效。