多產(chǎn)品適應癥被撤回，F(xiàn)DA加速批準如何改革？

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作者：不加糖來源：藥智精英俱樂部

2023-04-17

強生與合作伙伴艾伯維共同宣布，將自愿撤回加速伊布替尼的兩項適應癥批準：用于治療既往接受過至少一種治療方案的套細胞淋巴瘤患者，以及既往接受過一種抗CD20治療的邊緣區(qū)淋巴瘤患者。

當加速審批不再加速，“捷徑”道路上的適應癥不斷被撤回的時候，AA路徑改革勢在必行？！

又有兩款重磅藥物適應癥被撤回

日前，強生與合作伙伴艾伯維共同宣布，將自愿撤回加速伊布替尼的兩項適應癥批準：用于治療既往接受過至少一種治療方案的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受過一種抗CD20治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者。

作為BTK首款上市產(chǎn)品，2013年，伊布替尼獲FDA加速批準上市，用于MCL適應癥的治療；2017年，伊布替尼獲FDA加速批準上市，用于MZL適應癥的治療。

伊布替尼上市后，銷售額快速攀升。據(jù)強生2016年財報，伊布替尼上市3年后，產(chǎn)品年銷量就從2014年的2億美元增長至12.51億美元，成為當時強生的新業(yè)績增長點。

然而在通過加速評審上市后，伊布替尼的驗證性臨床數(shù)據(jù)卻沒達到預期。在名為SHINE的III期臨床試驗中，評估了伊布替尼治療MCL患者的表現(xiàn)。

雖然達到了無進展生存期（PFS）這一主要終點，但與安慰劑相比，伊布替尼具有較大的副作用。結(jié)果顯示，在中位隨訪84.7個月時，伊布替尼組的中位PFS為80.6個月，安慰劑組為52.9個月。但是由于伊布替尼的副作用較大，影響了OS，以至于伊布替尼組的7年OS為55%，低于安慰劑組的56.8%。

在評估MZL適應癥的III期臨床試驗SELENE中，伊布替尼未達到PFS這一主要終點。

隨著FDA對加速審批流程的監(jiān)管趨嚴，伊布替尼不得不撤回之前通過AA途徑獲批的兩項適應癥。

同樣的，近日，Covis Pharma應FDA要求，撤回其治療早產(chǎn)的藥物Makena。Makena最初在一項名為Meis臨床試驗的基礎上獲得FDA加速批準。這項研究共納入463名有自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性，結(jié)果顯示Makena的活性成分己酸羥孕酮能夠降低復發(fā)性早產(chǎn)的風險。

但在Makena上市后的確證性試驗PROLONG試驗中，納入了新生兒結(jié)局終點，以此確認Makena對新生兒的臨床益處。結(jié)果未能證明Makena對早產(chǎn)的替代性終點、新生兒結(jié)局有影響。最終在針對Makena確證性試驗對早產(chǎn)并發(fā)癥新生兒發(fā)病率和死亡率獲益問題上，15位專家都投了反對票。

另一項核心討論，即現(xiàn)有證據(jù)是否表明Makena對降低有單胎自發(fā)性早產(chǎn)史的單胎妊娠女性早產(chǎn)風險的批準適應癥有效方面，13位專家持反對意見，剩余2位分別投了支持票、棄權(quán)。

Makena于2011年獲FDA加速批準上市，但直到8年后，Covis Pharma才向FDA提交驗證性臨床III期數(shù)據(jù)。而且在PROLONG試驗結(jié)果公布后，F(xiàn)DA直到2020年才提議撤銷相關加速批準，2022年底才召開聽證會。

事實上，近年來，除伊布替尼與Makena外，還有多款藥物適應癥被FDA要求撤回，如2022年FDA接連撤回Rucaparib、奧拉帕利、尼拉帕利3個PARP抑制劑在卵巢癌的4個適應癥...

這一曲折漫長的過程無不暴露出AA途徑的制度沉疴。為了打破這一沉疴，F(xiàn)DA也對加速批準制度進行了改革。

AA路徑改革勢在必行

1992年，為了應對HIV-AIDS危機，F(xiàn)DA創(chuàng)立了藥品加速批準（accelerated approval，AA）路徑，旨在將急需的藥物快速推向市場。

基于這項路徑，待審批的藥物可依賴替代終點指標，而不是必須像總生存期（OS）這樣具有臨床意義的終點，從而能夠較傳統(tǒng)臨床試驗終點更快得出結(jié)果。

根據(jù)FDA的規(guī)定，經(jīng)過AA批準的藥物上市后，需要在確證性臨床試驗中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉(zhuǎn)為完全批準，否則就有撤回上市資格的可能。

自AA路徑設立以來，其對全球藥物開發(fā)具有重要意義。然而在后來的發(fā)展進程中，AA路徑在一定程度上也偏離了其最初意圖。

據(jù)《英國醫(yī)學雜志》報道，在AA途徑下批準的253種藥物中，高達44%的藥物尚未被證明臨床有效。在一項發(fā)表在《JAMA內(nèi)科學》雜志的研究中發(fā)現(xiàn)，從1992年至2017年，F(xiàn)DA加速批準的93種癌癥藥物適應癥中，只有19種在驗證試驗中證明了患者OS得到了提高。

基于以上數(shù)據(jù)，美國業(yè)內(nèi)對AA進行改革的呼聲一直不斷。尤其是2021年6月，治療阿爾茨海默病的新藥Aduhelm通過AA途徑獲批后，業(yè)內(nèi)人士對AA路徑的質(zhì)疑達到了頂峰。重重壓力之下，F(xiàn)DA對AA路徑開始改革。

將從哪些方面改革？

對于已被證實無效的藥物，F(xiàn)DA在撤回過程中表現(xiàn)比較遲緩的問題，F(xiàn)DA局長Robert Califf曾表示，要求制藥企業(yè)提供加速審批藥物所需的科學證據(jù)。

同時，F(xiàn)DA藥品審評與研究中心主任也表示，F(xiàn)DA需要更多的權(quán)利來快速撤銷加速批準的產(chǎn)品。關于如何改進快速批準的相關建議，業(yè)內(nèi)人士曾建議，F(xiàn)DA應該把最終確定驗證性實驗的方案作為加速批準的條件之一，一旦驗證性試驗失敗，將自動觸發(fā)將藥物從市場上撤回的決定。

未來，F(xiàn)DA對加速批準流程的改革在很大程度上可能會借鑒歐盟、英國、瑞士等國家監(jiān)管機構(gòu)的相似流程。

改革的方向之一是可能會給驗證性試驗的完成加上一個期限，以此來確保各公司盡早完成試驗；另一個方向可能是藥物獲得進入加速批準流程的條件，如在歐盟、瑞士、英國等國家，只有新的分子才有可能獲得加速批準。

今年3月份，F(xiàn)DA還發(fā)布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設計指南草案》，在草案中強調(diào)，隨機對照試驗是藥物獲得加速審批的金標準，而單臂臨床試驗將只在特定情況下使用。而且FDA還要求在藥企提交藥物加速審批的同時，要開展驗證性臨床試驗。

比如，以隨機對照試驗支持加速審批時，如果設計兩個隨機對照試驗，一個可采取早期終點（如響應率）用于支持加速審批、另一個則采取長期終點（如生存期）用于確認臨床獲益，但第二個確證性試驗需要在加速審批提交時就開始進行、最好能完成入組。

以單臂臨床試驗支持加速審批時，對單臂臨床試驗的終點提出了更高要求，如使用新的替代終點需有強有力的機理支撐，且臨床終點需與產(chǎn)品獲批后的標簽一致。

對于加速審批后的確證性試驗，嚴格要求藥品在獲得加速審批后通過確證性試驗來驗證臨床獲益，需要在審批前就開始這一臨床，并與FDA充分提前溝通。

小結(jié)

加速批準路徑自1992年設立以來，已經(jīng)幫助多款創(chuàng)新藥物提前獲批上市，為急需的患者解決燃眉之急。

在2018—2020年美國FDA藥物評價與研究中心（CDER）批準的新藥中，通過加速批準上市的新藥所占的比例分別為7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）。

然而藥物上市后往往因為企業(yè)的懈怠或者醫(yī)療水平的發(fā)展、患者招募困難等，無法按時完成確證性臨床試驗以驗證藥物療效。

無效的藥物存在于市場上不僅對患者無益，還會造成醫(yī)?；鸬睦速M等。因此，對于FDA來說，與上市速度同樣重要的是撤市速度。

參考：