"軀體+認(rèn)知"雙重保護(hù)，助力我國多發(fā)性硬化治療目標(biāo)向NEDA-4邁進(jìn)

•        熱珀西亞是一種新型鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，高親和力選擇性地與S1P受體亞型1和5（S1P1和S1P5）結(jié)合
•        兩項(xiàng)復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化領(lǐng)域大型陽性藥物對照III期研究證實(shí)，熱珀西亞可顯著降低疾病復(fù)發(fā)和MRI病灶數(shù)；同時(shí)，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認(rèn)知功能
•        熱珀西亞在中國正式投入臨床應(yīng)用，將助力推動(dòng)中國多發(fā)性硬化治療目標(biāo)由NEDA-3向更高層次NEDA-4進(jìn)發(fā)

       上海2023年4月12日，百時(shí)美施貴寶宣布，新型選擇性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）在中國上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。兩項(xiàng)大型陽性藥物對照III期研究證實(shí)，熱珀西亞可顯著降低疾病復(fù)發(fā)和 MRI病灶數(shù)的同時(shí)，還可有效減少患者腦容量丟失，改善患者認(rèn)知功能，帶來"軀體+認(rèn)知"雙重保護(hù)，有望推動(dòng)我國多發(fā)性硬化治療向更高目標(biāo)進(jìn)發(fā)。

       多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病[1]，患者的免疫系統(tǒng)會(huì)"錯(cuò)誤"攻擊和破壞保護(hù)中樞神經(jīng)纖維的髓鞘，導(dǎo)致如肌無力、感官異常、視力下降等廣泛且多樣的軀體癥狀[2]，疾病負(fù)擔(dān)極其沉重。正因?yàn)槿绱?，既往針對多發(fā)性硬化的治療多聚焦在軀體功能的保護(hù)上，以減少復(fù)發(fā)、減少新發(fā)病灶數(shù)和延緩殘疾進(jìn)展為主要治療目標(biāo)，即所謂的無疾病活動(dòng)證據(jù)-3（NEDA-3）。

       但隨著對疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，除軀體癥狀外，多發(fā)性硬化還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。有數(shù)據(jù)顯示，40%-70%的多發(fā)性硬化患者存在認(rèn)知功能障礙[3]，且認(rèn)知水平的下降可在多發(fā)性硬化早期、甚至在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就已發(fā)生[4]。認(rèn)知功能障礙可極大影響患者的生活質(zhì)量和就業(yè)率[5]，而且與遠(yuǎn)期殘疾進(jìn)展也存在顯著相關(guān)性。一項(xiàng)縱向前瞻性研究表明[6]，多發(fā)性硬化患者早期認(rèn)知功能評分越低，殘疾進(jìn)展越快。

       "認(rèn)知功能障礙會(huì)讓簡單的運(yùn)算和表達(dá)變得困難，這會(huì)給許多正處于人生黃金期的多發(fā)性硬化患者帶來巨大影響，也會(huì)對家庭和社會(huì)造成巨大損失。"上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)神經(jīng)修復(fù)與再生分會(huì)主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組組長管陽太教授表示，"雖然近年來我國也開始關(guān)注這一問題，但受限于既往治療觀念和診療方案，認(rèn)知功能障礙依然處于‘被低估'的狀態(tài)，不論是前期評估還是后期治療，都存在著較大的未被滿足的需求。"

       認(rèn)知功能障礙之所以產(chǎn)生，腦萎縮、尤其是灰質(zhì)萎縮是關(guān)鍵決定因素[7],[8]?；诖?，針對熱珀西亞的兩項(xiàng)大型陽性藥物對照III期臨床研究（SUNBEAM研究和RADIANCE研究）加入了"全腦容量丟失"、"皮層灰質(zhì)容量丟失"和"丘腦容量丟失"的評估作為研究預(yù)設(shè)終點(diǎn)（次要終點(diǎn)和探索性終點(diǎn)）[9],[10]，證據(jù)級別更高。這也使得熱珀西亞成為首 個(gè)在大規(guī)模III期臨床研究中"全面評估腦容量丟失"的多發(fā)性硬化DMT藥物。

       研究結(jié)果證實(shí)[9],[10]，與重組人干擾素β-1a相比，持續(xù)接受熱珀西亞治療12個(gè)月與24個(gè)月時(shí)均可帶來多維度的臨床獲益，包括：年復(fù)發(fā)率（ARR）顯著降低、MRI病灶數(shù)顯著減少、以及腦容量（包括全腦容量、皮層灰質(zhì)容量和丘腦容量）丟失的顯著減少。此外，接受熱珀西亞治療12個(gè)月，更多患者（35.6%，對照組27.9%）的符號數(shù)字模式測試（SDMT）出現(xiàn)具有臨床意義的改善（SDMT評分增加≥4分）。兩項(xiàng)研究中，熱珀西亞整體安全性和耐受性良好[11]。（具體數(shù)據(jù)可參見文末"關(guān)于SUNBEAM和RADIANCE研究"部分）

       管陽太教授表示："很高興看到奧扎莫德投入臨床使用。它給醫(yī)生帶來新的治療方案和信心，讓我們有機(jī)會(huì)把中國多發(fā)性硬化治療目標(biāo)提升到NEDA-4這一全新高度，即在NEDA-3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延緩患者腦萎縮，帶給患者更全面的獲益。"

       熱珀西亞良好的療效和安全性與其作用機(jī)制密切相關(guān)。作為一種全新分子設(shè)計(jì)的S1P受體調(diào)節(jié)劑，熱珀西亞可高選擇性地與S1P受體亞型1（S1P1）和亞型5（S1P5）結(jié)合，適度抑制淋巴細(xì)胞遷出；更多入腦，可直接作用于中樞進(jìn)行抗炎和神經(jīng)保護(hù)。此外，藥物代謝平穩(wěn)、途徑廣泛，因此無需首劑心臟監(jiān)測（重大心血管疾病患者除外）和基因檢測，便于啟動(dòng)治療。

       百時(shí)美施貴寶副總裁、中國及亞洲區(qū)域市場總經(jīng)理、中國區(qū)總裁陳思淵女士表示："熱珀西亞是百時(shí)美施貴寶中國在自身免疫疾病領(lǐng)域的起點(diǎn)，但我更期待它能成為多發(fā)性硬化患者重回美好人生的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，通過‘軀體+認(rèn)知'雙重保護(hù)為他們的健康保駕護(hù)航。只有為患者所用，創(chuàng)新才真正創(chuàng)造價(jià)值。因此，百時(shí)美施貴寶將與政府、支付方和行業(yè)伙伴緊密攜手、通力合作，通過創(chuàng)新模式和多元舉措來提升藥物可及性，為我國的多發(fā)性硬化患者締造健康福祉，踐行‘中國2030戰(zhàn)略'這一長期承諾。"

       關(guān)于多發(fā)性硬化

       多發(fā)性硬化是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)[1]。髓鞘損傷會(huì)干擾大腦與身體其他部位之間的通信，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性損害，這一過程目前尚不可逆[12]。

       復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型疾病和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾病[13]。其中，復(fù)發(fā)-緩解型疾病是診斷時(shí)最常見的類型，80%-85%的患者初診時(shí)被診斷為復(fù)發(fā)-緩解型疾病，其表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥[1]。約10%-15%的患者被診斷為進(jìn)展型疾病[13]。

       關(guān)于熱珀西亞®（鹽酸奧扎莫德膠囊）

       熱珀西亞是一種口服鞘氨醇1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可高親和力結(jié)合S1P受體1和5（S1P1和S1P5）[11]。熱珀西亞可適度抑制淋巴細(xì)胞遷出，減少外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)量[11]。熱珀西亞對多發(fā)性硬化發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不完全明確，可能與減少淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遷移相關(guān)[11]。

       熱珀西亞是全球首 個(gè)同時(shí)獲批復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化和潰瘍性結(jié)腸炎這兩項(xiàng)適應(yīng)癥的S1P受體調(diào)節(jié)劑：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）分別于2020年3月和2021年5月批準(zhǔn)熱珀西亞用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥和中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者；歐盟委員會(huì)（EC）則分別于2020年5月和2021年11月批準(zhǔn)熱珀西亞用于治療由臨床或影像學(xué)特征定義的活動(dòng)性復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥成人患者和對常規(guī)療法或生物制劑應(yīng)答不足、失應(yīng)答或不耐受的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。

       此外，針對熱珀西亞治療克羅恩病的臨床研究也正在全球范圍內(nèi)開展中。

       注：熱珀西亞潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病適應(yīng)癥尚未在中國獲批

       [1] 《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(shí)（2018版）》，中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2018年11月第25卷第6期 Chin J Neuroimmunol & Neurol 2018，Vol.25，No.6，387:394

       [2] MS Australia. Understanding Multiple Sclerosis. 2020.

       [3] Manca R, et al. J Neurol Sci. 2018;388:115-127.

       [4] Sumowski JF, et al. Neurology. 2018;90:278-288

       [5] Campbell J, et al. Postgrad Med J. 2017;93(1097):143-147.

       [6] Deloire, et al. Multiple Sclerosis 2010;16:581–587.

       [7] Sormani MP, et al. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):656-664.

       [8] Pitteri M, et al. Mult Scler. 2017;23(6):848-854.

       [9] Comi, G, Kappos, L, Selmaj, KW, et at. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicenter, randomized, minimum 12-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30239-X.

       [10] Cohen, JA, Comi, G, Selmaj, KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicenter, randomized, 24-month, phase 3 trial. The Lancet: Neurology. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30238-8.

       [11] ZEPOSIA (ozanimod) capsules for oral use. Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Corporation. Full prescribing information. 3/2020.

       [12] National Multiple Sclerosis Society. What Causes MS® www.nationalmssociety.org/What-is-MS/What-Causes-MS. Accessed March 25, 2020.

       [13] National Multiple Sclerosis Society. Types of MS. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed March 25, 2020.