2023年第一季度FDA（CDER）共批準(zhǔn)了13款新分子實體（NME）藥物（詳見表1）。其中抗體占據(jù)3席，多肽（Trofinetide，Rezafungin）有2個，其余是小分子藥物（圖1）。

       圖1 FDA CDER 2023年第一季度批準(zhǔn)新藥類型比例

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       表1 FDA CDER 2023年第一季度批準(zhǔn)新藥

       從內(nèi)容上看，2023年第一季度的監(jiān)管審批新藥充滿了首 創(chuàng)和里程碑要素：

       Jaypirca(pirtobrutinib)：首 個也是唯一一個獲得FDA批準(zhǔn)的用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的非共價（可逆）BTK抑制劑。

       Skyclarys（Omaveloxolone）：第一個獲批治療弗里德里希共濟(jì)失調(diào)的藥物，標(biāo)志著這一復(fù)雜疾病藥物開發(fā)的里程碑。

       Orserdu（Elacestrant）：第一個也是唯一一個批準(zhǔn)用于ER+/HER2-ESR1突變Mbc（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的治療。

       Jesduvroq（Daprodustat）：30多年來第一個治療貧血的創(chuàng)新藥物，也是唯一在美國獲得批準(zhǔn)的HIF-PHI（Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase Inhibitors,缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑），為美國透析CKD貧血患者提供了一種新的口服、方便的治療選擇。

       Lamzede（velmanase alfa）：FDA批準(zhǔn)的第一種用于治療α-甘露糖苷貯積癥的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的酶替代療法。α-甘露糖苷貯積癥是一種罕見的遺傳病，其特征是體內(nèi)缺乏α-甘露糖苷酶。

       Daybue（trophinetide）：第一個也是唯一一個被FDA批準(zhǔn)的Rett綜合征治療方法。

       Rezzayo（Rezafungin）：十多年來首 個獲得FDA批準(zhǔn)的新棘白菌素（echinocandin）。

       Joenja（Leniolisib）：FDA批準(zhǔn)的第一個也是唯一一個治療APDS(活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征)的藥物，APDS是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷（primary immune deficiency）。

       FDA（CDER）2023年后三季度

       最值得期待的4款新藥

       2023年接下來的三個季度中，哪些新藥最值得期待？以下是VIAL給出的最令人翹首期待的2023年后三季度FDA藥物監(jiān)管審批預(yù)測：

       1.Rozanolixizumab

•        開發(fā)商：UCB(優(yōu)時比)
•        適應(yīng)癥：全身性重癥肌無力
•        預(yù)計監(jiān)管決定時間：2023年第二季度

       2023年1月6日，F(xiàn)DA接受了優(yōu)時比公司針對rozanolixizumab的BLA申請，并授予其治療成人全身型重癥肌無力(gMG，generalized myasthenia gravis)的優(yōu)先審評資格。Rozanolixizumab是一種針對人類新生兒Fc受體(FcRn)的人源化單克隆抗體。

       重癥肌無力是一種罕見的疾病，全世界有超過70萬人受到影響。全身型重癥肌無力是一種不可預(yù)測的慢性自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會削弱患者的肌肉收縮。其中致病性自身抗體可通過靶向突觸后膜上的特定蛋白質(zhì)來損害神經(jīng)肌肉接頭(NMJ, Neuromuscular junction)處的突觸傳遞。這破壞了神經(jīng)刺激肌肉的能力并導(dǎo)致收縮減弱。大多數(shù)gMG患者帶有致病性IgG抗體。

       Rozanolixizumab 是一種皮下注射給藥的人源化單克隆抗體，以高親和力特異性結(jié)合人類新生兒Fc受體(FcRn)。它旨在阻斷FcRn和免疫球蛋白G(IgG)的相互作用，加速抗體的分解代謝，并降低致病性IgG自身抗體的濃度。

       根據(jù)UCB的關(guān)鍵III期 MycarinG 研究(NCT03971422)，到第43天，與安慰劑組相比，rozanolixizumab組在重癥肌無力特異性結(jié)果方面取得了顯著改善。如果獲得批準(zhǔn)，rozanolixizumab將成為第一個用于改善由gMG引起的衰弱性疾病負(fù)擔(dān)的治療方法。

       2.Brexpiprazole

       公司：Otsuka Pharmaceutical（大冢制藥）和H.Lundbeck A/S（靈北制藥）

       適應(yīng)癥：與阿爾茨海默病相關(guān)的躁動

       預(yù)計監(jiān)管決定日期：2023年5月10日

       圖片來源：MIMS.COM

       Brexpiprazole是一款之前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療精 神分裂癥的非典型抗精 神病藥，如今是它的補(bǔ)充NDA申請，于2023年1月7日被FDA指定為優(yōu)先審評對象，用于治療阿爾茨海默病患者的躁動(激越)。

       阿爾茨海默病的神經(jīng)精 神癥狀(NPS，Neuropsychiatric symptoms)，例如躁動(激越)，與看護(hù)者的不良結(jié)果有關(guān)，包括生活質(zhì)量下降和健康狀況不佳。躁動是阿爾茨海默病患者的常見神經(jīng)精 神癥狀。據(jù)報道，大約45%的阿爾茨海默病患者存在這種癥狀，并且對患者、家庭成員和護(hù)理人員的生活質(zhì)量有很大影響。躁動涵蓋了阿爾茨海默病患者的一大類行為，它是“正常”人類情緒和行為的過度和不適當(dāng)表現(xiàn)。此類行為包括來回踱步、打手勢、說臟話、大喊大叫、推搡和打人。

       Brexpiprazole于2015年7月10日在美國獲批，作為成人重度抑郁癥抗抑郁藥的輔助治療，以及成人精 神分裂癥的治療。Brexpiprazole由Otsuka發(fā)現(xiàn)，并由Otsuka和Lundbeck共同開發(fā)。Brexpiprazole的作用機(jī)制尚未完全闡明，但brexpiprazole的療效可能是通過5-羥色胺5-HT1A和多巴胺D2受體的部分激動劑活性，與去甲腎上腺素α1B/2C受體和5-羥色胺5-HT2A受體的拮抗作用，兩種力量相結(jié)合所共同介導(dǎo)的。此外，brexpiprazole是去甲腎上腺素1a、1b、1d和2c受體的拮抗劑，以及5-羥色胺5-HT1A和多巴胺D2受體的部分激動劑活性，所有這些都具有藥理學(xué)相關(guān)的效力。

       Otsuka和Lundbeck在兩項III期研究（331-12-283和331-14-213）中合作，表明brexpiprazole在降低基線和第12周之間的臨床躁動評分方面比安慰劑在統(tǒng)計學(xué)上更有效。躁動的癥狀是阿爾茨海默病的一種重要的致殘性神經(jīng)精 神特征，并且患者幾乎沒有治療選擇。Brexpiprazole的批準(zhǔn)有可能改善這些阿爾茨海默病患者及其醫(yī)療保健人員的健康結(jié)果。

       3.Tirzepatide

       開發(fā)商：Eli Lilly（禮來）

       適應(yīng)癥：肥胖癥

       預(yù)計監(jiān)管決定時間：2023年第二季度

       禮來的GLP-1/GIP雙受體激動劑多肽藥物tirzepatide（Mounjaro）去年5月份得到FDA監(jiān)管批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病，一上市就實現(xiàn)了熱賣，在與諾和諾德的GLP-1多肽semaglutide的頭對頭對比試驗中獲得了不錯的結(jié)果。如今人們對于tirzepatide的期待在于它對于肥胖癥的療效。Tirzepatide可能在2023年獲得FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥的治療，實際上tirzepatide已經(jīng)被很多醫(yī)師用于肥胖癥的標(biāo)識外使用。

       在III期SURMOUNT-1臨床試驗中，禮來的tirzepatide幫助肥胖或超重患者在第72周時減掉了近22.5%的體重。如果獲得批準(zhǔn)，tirzepatide有望為禮來帶來創(chuàng)紀(jì)錄的年銷售額，估計在250億美元至480億美元之間。但tirzepatide預(yù)計將造成使用者每月1100美元，每年1萬3千多美元的費(fèi)用。

       4.Glofitamab

       開發(fā)商：Genentech（基因泰克）

       適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤

       預(yù)計監(jiān)管決定時間：2023年7月

       2023年1月6日，Genentech宣布FDA已授予其glofitamab的BLA優(yōu)先審評和快速通道指定。Glofitamab是一種新型雙特異性抗體，可結(jié)合免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞治療患有復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(R/R LBCL)的成年患者。

       LBCL是美國最普遍的癌癥之一，是非霍奇金淋巴瘤的一種侵襲性亞型，進(jìn)展迅速。在關(guān)鍵的I/II期NP30179研究中，接受glofitamab治療的患者表現(xiàn)出持續(xù)的反應(yīng)率，40%的患者達(dá)到完全反應(yīng)。

       如果獲得批準(zhǔn)，glofitamab將成為第一個可用于對先前治療無反應(yīng)的R/R LBCL患者的固定療程治療。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       參考來源：

       1.National institute of Neurological Disorders and Stroke. 2022. Myasthenia Gravis Fact Sheet. https://www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet. Retrieved Apr. 2023.

       2.Kiessling P, et al. The FcRn inhibitor rozanolixizumab reduces human serum IgG concentration: A randomized phase 1 study. Sci Transl Med. 2017, 9, 414:eaan1208.

       3.Cummings, J. et al. Agitation in cognitive disorders: International Psychogeriatric Association provisional consensus clinical and research definition. Int Psychogeriatr. 2015, 27, 7–17.

       4.Maeda, K. et al. Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin–dopamine activity modulator. J Pharmacol Exp Ther. 2014a, 350, 589–604.

       [General] Top 5 Anticipated Drug Approvals in 2023. VIAL.