引言

       根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委2018年10月19日發(fā)布的首 個(gè)中國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國(guó)50歲以上的人群中骨質(zhì)疏松患病率高達(dá)19.2%，女性患病率是男性的五倍以上（32.1% vs 6.0%）。其中，女性骨質(zhì)疏松癥在絕經(jīng)后呈斷崖式上升，65歲以上女性患病率高達(dá)51.6%。中老年女性之所以成為高發(fā)人群，除年齡因素外，還由于絕經(jīng)后雌激素水平的下降。雌激素減少導(dǎo)致RANKL增加，RANKL/OPG比值增加，對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，破骨細(xì)胞的數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長(zhǎng)，導(dǎo)致骨吸收功能增強(qiáng)，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥帶來的疼痛、運(yùn)動(dòng)功能下降、骨折甚至致殘，嚴(yán)重影響絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量，同時(shí)也造成了巨大的家庭壓力和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       地舒單抗在骨科疾病治療市場(chǎng)

       大有可為

       地舒單抗是一種靶向RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand）的全人源單克隆抗體，是一款真正意義上的骨靶向藥物。地舒單抗通過特異性結(jié)合RANKL，抑制了RANKL對(duì)破骨細(xì)胞的活化進(jìn)程，減少骨質(zhì)流失，可持續(xù)增加骨密度。

       地舒單抗最早于2010年在美國(guó)和歐洲地區(qū)獲批上市，經(jīng)過十幾年的應(yīng)用，其安全性和有效性已經(jīng)得到了臨床的充分驗(yàn)證。根據(jù)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的臨床研究（FREEDOM+擴(kuò)展研究）數(shù)據(jù)，在第3年的時(shí)候，新發(fā)脊椎骨折和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組下降了68%和40%，而連續(xù)用藥10年的受試者腰椎和全髖骨密度相較基線分別增加了21.7%和9.2%。此外，該臨床研究也證明了地舒單抗長(zhǎng)期應(yīng)用的整體安全性和安慰劑無異，受試者中的不良事件發(fā)生率低，而且在至少長(zhǎng)達(dá)10年的使用過程中，沒有檢測(cè)到受試者體內(nèi)產(chǎn)生地舒單抗中和抗體。一篇納入了10項(xiàng)研究（共計(jì)5361位受試者）的薈萃分析對(duì)比了地舒單抗和雙膦酸鹽對(duì)低骨量和骨質(zhì)疏松患者骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用，結(jié)果表明，相較于雙膦酸鹽類藥物，治療12個(gè)月后地舒單抗可顯著增加腰椎（平均差異增加1.42%，后同）、髖部（1.11%）和股骨頸（1.00%）的骨密度，并在24個(gè)月時(shí)進(jìn)一步擴(kuò)大差異，腰椎為1.74%，髖部1.22%，股骨頸為1.19%。研究還表明，在24個(gè)月時(shí)，地舒單抗治療的患者骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率低于阿侖膦酸鈉。

       作為Amgen銷售管線中常年的“扛把子”，根據(jù)Amgen2022年年報(bào)數(shù)據(jù)，地舒單抗去年總銷售額達(dá)到56.4億美元，其中用于骨質(zhì)疏松癥治療的Prolia®（普羅力®，60mg）達(dá)到36.3億美元，同比增長(zhǎng)12%，另一款用于治療實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和骨巨細(xì)胞瘤的高劑量產(chǎn)品Xgeva®（安加維®，120mg）銷售額超過20億美元。Amgen在亞洲的合作伙伴第一三共報(bào)道，日本授權(quán)品牌Pralia®和Ranmark®（分別對(duì)應(yīng)Prolia®和Xgeva®）2021年日本銷售額分別達(dá)到了3.29億美元和1.77億美元。

       安加維®和普羅力®分別于2019年5月和2020年6月在我國(guó)獲批上市，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，普羅力®2022年前三季度的銷售額超過2億元，較2021年增長(zhǎng)超過一倍，表明地舒單抗在臨床應(yīng)用中的反饋較好，也預(yù)示其在骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域的地位日益凸顯。

       已經(jīng)在臨床應(yīng)用超過40年的雙膦酸鹽類藥物在我國(guó)骨質(zhì)疏松治療中仍占據(jù)較大份額，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，臨床常用的幾種產(chǎn)品在2021年的總銷售額超過40億人民幣，其中唑來膦酸占據(jù)半壁江山。保守估算，我國(guó)擁有的骨質(zhì)疏松患者大約是歐洲和北美之和的3倍，但地舒單抗的銷售額卻不足全球的1%，隨著藥物可及性的改善和醫(yī)患認(rèn)知的不斷提高，地舒單抗在我國(guó)的市場(chǎng)份額仍有巨大的提高空間。

       另外，地舒單抗能夠通過阻斷RANKL激活破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的受體RANK，打破癌癥骨轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)過程。大多數(shù)實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者在確診后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生骨相關(guān)事件（SRE）（包括病理性骨折、為緩解骨痛或預(yù)防骨折進(jìn)行的骨放療、為預(yù)防或治療骨折進(jìn)行的骨手術(shù)、脊髓壓迫）。已有多項(xiàng)臨床研究證明，與唑來膦酸相比較，地舒單抗可顯著延遲肺癌骨轉(zhuǎn)移、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或激素抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者首次發(fā)生SRE的時(shí)間。相較于唑來膦酸，使用地舒單抗治療實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移能夠節(jié)約患者的醫(yī)療成本，增加健康產(chǎn)出，是具有絕 對(duì)優(yōu)勢(shì)的治療方案。目前，安加維®在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥包括多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防，以及不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤。這意味著地舒單抗生物類似藥在骨腫瘤相關(guān)治療領(lǐng)域也將會(huì)成為兵家必爭(zhēng)之地。

       高質(zhì)量國(guó)產(chǎn)抗體

       造福骨質(zhì)疏松＆腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者

       地舒單抗作為骨病的核心治療藥物，我國(guó)嗅覺敏銳的企業(yè)早已完成相關(guān)布局。隨著3月31日邁威生物宣布邁利舒®獲批上市，成為全球第二款獲批上市的地舒單抗生物類似藥，2023年第二季度國(guó)內(nèi)地舒單抗市場(chǎng)將邁入原研企業(yè)、博安生物（綠葉制藥控股子公司）和邁威生物“三足鼎立”的時(shí)代。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       最早開始同時(shí)布局骨質(zhì)疏松和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的企業(yè)僅齊魯制藥和邁威生物兩家，而值得注意的是，邁威生物早在2021年底就提交了實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，有望成為國(guó)際上首家覆蓋原研兩大品牌的規(guī)格/適應(yīng)癥布局的企業(yè)。

       表. 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市和進(jìn)入臨床III期的地舒單抗生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)格局

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       *目前可查詢到齊魯?shù)漠a(chǎn)品有兩個(gè)上市申請(qǐng)受理號(hào)CXSS2101023和CXSS2101027，受理時(shí)間分別為2021年8月30日和9月6日，根據(jù)已披露的III期臨床試驗(yàn)完成情況，推測(cè)兩個(gè)上市申請(qǐng)分別對(duì)應(yīng)兩個(gè)不同適應(yīng)癥。

       近年來，快速發(fā)展的國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)能夠在質(zhì)量、安全性、療效方面媲美國(guó)外原研產(chǎn)品。越來越多的生物藥正在實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化替代。

       9MW0311（邁利舒®）公布的一項(xiàng)單中心、隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照單劑量臨床研究結(jié)果（NCT04798313，CTR20201149）中表明，邁利舒®（n=58）和地舒單抗（n=61）擁有幾乎一致的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和藥效動(dòng)力參數(shù)sCTX（I型膠原交聯(lián)C-末端肽，其水平高低能反映破骨細(xì)胞活性強(qiáng)弱）。在140天的觀察期內(nèi)，9MW0311和地舒單抗組的受試者免疫原性陽性率均為0%，而且有著相似的安全性。邁利舒®完成的臨床試驗(yàn)結(jié)果已在《Expert Opinion on Biological Therapy》發(fā)表，二者的質(zhì)量、安全性和有效性高度相似，無臨床意義上的差異，這證明了邁威生物對(duì)于地舒單抗生物類似藥實(shí)現(xiàn)對(duì)原研產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)替代有著十足的信心。

       邁威生物在去年12月宣布與俄羅斯制藥公司Binnopharm Group達(dá)成了當(dāng)?shù)鼗a(chǎn)和銷售的戰(zhàn)略合作協(xié)議，包括兩款不同劑量和適應(yīng)癥的地舒單抗及阿達(dá)木單抗，這3款產(chǎn)品將進(jìn)軍俄羅斯、白俄羅斯、哈薩克斯坦和吉爾吉斯等新興市場(chǎng)。此外，包括地舒單抗在內(nèi)的多款產(chǎn)品已經(jīng)在埃及、沙特、摩洛哥、新加坡、巴基斯坦等國(guó)家展開布局，這意味著邁威生物的產(chǎn)品即將打開全球市場(chǎng)大門，為全球更多患者提供優(yōu)質(zhì)且可負(fù)擔(dān)的藥物。

       根據(jù)公告，邁威生物營(yíng)銷中心已制定并多次完善產(chǎn)品推廣策略及資源配置計(jì)劃，年內(nèi)預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)醫(yī)院準(zhǔn)入超過 200 家，實(shí)現(xiàn)銷售不低于 30 萬支。目前公司正積極推進(jìn)包括定價(jià)、準(zhǔn)入等營(yíng)銷相關(guān)工作。

       總     結(jié)

       每一款高質(zhì)量的國(guó)產(chǎn)單抗獲批，對(duì)國(guó)內(nèi)患者而言都是福音，而邁利舒®的成功上市進(jìn)一步提高了地舒單抗類產(chǎn)品的可及性，為患者和醫(yī)生提供了新的選擇，同時(shí)也給我國(guó)尚未充分滿足的骨質(zhì)疏松治療市場(chǎng)需求注入了新的活力。盡管邁利舒®成為了世界第一梯隊(duì)的地舒單抗類產(chǎn)品，但仍需要警惕后來者的虎視眈眈，如何做好上市后商業(yè)化、充分發(fā)揮先發(fā)者的優(yōu)勢(shì)將十分關(guān)鍵。

       邁利舒®作為邁威生物第二款全球商業(yè)化產(chǎn)品，也是全球第二款地舒單抗生物類似藥，對(duì)企業(yè)而言意義重大。這不僅僅體現(xiàn)在企業(yè)收益上，更重要的是反映了國(guó)產(chǎn)生物藥的研發(fā)實(shí)力得到了進(jìn)一步彰顯，后續(xù)第二適應(yīng)癥的獲批在即，無疑宣示著邁威生物向Biopharma邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

       我們期待未來我國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)們能為國(guó)內(nèi)患者來更多、更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，也希望這些高質(zhì)量的藥物能走出國(guó)門，惠及到每個(gè)國(guó)家。

       參考資料：

       https://doi.org/10.1210/jc.2018-02236

       https://doi.org/10.1080/14712598.2023.2178298

       https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1532884

       DOI:10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.005

       https://mp.weixin.qq.com/s/JqMLzLhgcG0Db7pg2u6xSQ

       https://mp.weixin.qq.com/s/-XeodNI0hmX1fAVQZcl5Qg