近日，信達(dá)生物發(fā)布了2022年財(cái)報(bào)：去年全年總收入45.56億元，同比增長7%。其中產(chǎn)品收入為41.39 億元，同比增長 3.4%；研發(fā)投入 26.65 億元，占產(chǎn)品收入64.39%，同比增長25.77%。

       在產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)展方面，2022年，信達(dá)與禮來合作的創(chuàng)新生物藥雷莫西尤單抗（商品名：希冉擇）和塞 普替尼（商品名：睿妥）在中國獲批上市。其中雷莫西尤單抗于2022年3月在中國獲批聯(lián)合化療用于晚期胃癌的二線治療；2022年9月在國內(nèi)獲批用于既往接受過索拉非尼治療且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的肝細(xì)胞癌患者的治療。塞 普替尼作為一種高選擇性和抑制活性的小分子RET抑制劑，于2022年9月獲NMPA附條件批準(zhǔn)用于RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、RET融合陽性甲狀腺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）的治療。

       目前為止，公司已上市8款產(chǎn)品，包括信迪利單抗（PD-1抗體，商品名：達(dá)伯 舒）、貝伐珠單抗（VE GF-A抗體，商品名：達(dá)攸同）、阿達(dá)木單抗（ TNF-α單抗，商品名：蘇立信）、利妥昔單抗（CD20單抗，商品名：達(dá)伯華）、佩米替尼（FGFR抑制劑，和 Incyte合作，商品名：達(dá)伯坦）、奧雷巴替尼（第三代BCR/ABL抑制劑，與亞盛合作，商品名：耐力克）、雷莫西尤單抗（VE GFR-2單抗，與禮來合作）、塞 普替尼（RET抑制劑，與禮來合作）。

       2022年，信達(dá)生物的核心產(chǎn)品信迪利單抗新增兩大適應(yīng)癥：一線食管癌和一線胃癌，并納入2023年國家醫(yī)保。信迪利單抗也成為唯一將五大高發(fā)瘤種（非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌）一線治療均納入國家醫(yī)保的PD-1抑制劑。2022年，信迪利單抗銷售收入約19.77億人民幣，同比下降30%。

       信達(dá)生物成立于2011年8月；2018年10月，于港交所主板掛牌上市。短短十余年間，其研發(fā)管線已覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病領(lǐng)域。從在研管線數(shù)量、生產(chǎn)能力和銷售能力來看，信達(dá)生物正從Biopharma 向著Big Pharma進(jìn)軍。除了已上市產(chǎn)品外，信達(dá)生物還有哪些潛力管線？

       腫瘤領(lǐng)域

       LAG-3單抗：IBI110

       IBI110是信達(dá)生物自主研發(fā)的一款抗LAG-3單克隆抗體。LAG-3是一種在效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起到重要作用。通過抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新獲得細(xì)胞毒 性活性，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的功能，從而增強(qiáng)對腫瘤的殺傷效果。目前國內(nèi)外布局LAG-3靶點(diǎn)的企業(yè)眾多。信達(dá)生物研發(fā)進(jìn)度靠前。在IBI110聯(lián)合信迪利單抗治療一線晚期鱗狀NSCLC的Ib期研究中，客觀緩解率（ORR）為80%，12個月無進(jìn)展生存率（PFS）為60%，研究仍在進(jìn)行中。

       LAG-3/PD-L1雙抗：IBI323

       IBI323是信達(dá)生物研發(fā)的一款靶向LAG-3和PD-L1的雙抗，其在作用機(jī)制上具有雙重優(yōu)勢。IBI323可同時抑制LAG-3與 MHC II 類的結(jié)合及PD-L1 與 PD-1的結(jié)合；另外，IBI323有潛力通過將PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞連接到LAG-3陽性T細(xì)胞來進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的特異性殺傷能力。臨床前研究中，IBI323顯示出體外療效及體內(nèi)療效均優(yōu)于抗LAG-3單抗與抗PD-L1單抗的聯(lián)合療法。

       TIGIT單抗：IBI939

       TIGIT已經(jīng)成為繼CTLA-4、PD1/PDL1之外，另一個備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)。它主要在T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)，在它們的激活和成熟過程中起重要作用。IBI939是信達(dá)研發(fā)的國內(nèi)首 個抗TIGIT單克隆抗體，其通過靶向T細(xì)胞和NK細(xì)胞膜上的TIGIT，可以阻止癌細(xì)胞膜上高表達(dá)的CD155與TIGIT的結(jié)合，進(jìn)而恢復(fù)細(xì)胞毒 性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活，發(fā)揮腫瘤殺傷效果。在Ib期臨床研究中，IBI939聯(lián)合信迪利單抗為PD-L1高表達(dá)且驅(qū)動基因突變陰性的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，帶來了令人鼓舞的療效獲益，且耐受性良好。

       PD-1/TIGIT雙抗：IBI321

       IBI321是一款特異性靶向PD-1和TIGIT的雙抗藥物，由信達(dá)生物和禮來制藥合作開發(fā)，信達(dá)負(fù)責(zé)其在中國的開發(fā)。臨床前研究顯示，IBI321保留了PD-1抑制劑的藥效活性，同時抑制TIGIT的信號，協(xié)同增強(qiáng)藥效。

       CD47單抗：IBI188

       CD47除表達(dá)于正常組織外，還在多種血液瘤和實(shí)體瘤細(xì)胞中過表達(dá)。健康細(xì)胞通過與吞噬細(xì)胞表面SIRPα連接，釋放出“不要吃我”信號，阻止巨噬細(xì)胞的吞噬作用。狡猾的癌細(xì)胞也會借此逃過免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

       IBI188是信達(dá)研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗CD47 IgG4單克隆抗體，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種血液瘤和實(shí)體瘤。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示IBI188能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47抗原，阻斷CD47-SIRPα信號通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬，抑制腫瘤細(xì)胞生長。

       在Ib期臨床研究中，結(jié)果顯示，在接受超過6個周期治療的30例中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中，ORR為100%，完全緩解率（CRR）為63.3%。

       PD-L1/CD47雙抗：IBI322

       IBI322是信達(dá)生物自主開發(fā)的靶向PD-L1/CD47的重組雙特異性抗體。去年的AACR會議上，信達(dá)生物更新了IBI322在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤患者中的初步數(shù)據(jù)，研究共入組58例既往經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤患者，其中共20例不同類型的晚期惡性腫瘤患者接受了有效劑量的IBI322治療，ORR為20%。

       SIRPα單抗IBI397

       IBI397是一款具有獨(dú)特雙機(jī)理的SIRPα抑制劑，由信達(dá)和Alector公司共同開發(fā)。在機(jī)制上，IBI397通過刺激巨噬細(xì)胞上的SIRPα內(nèi)吞和降解來降低SIRPα-CD47通路信號，解除免疫抑制。臨床前研究顯示，IBI397在人源化小鼠腫瘤模型中抑制了腫瘤生長，增強(qiáng)了M1型巨噬細(xì)胞活性。目前，靶向SIRPα-CD47的藥物研發(fā)已成為一片紅海。信達(dá)在速度和廣度上均屬于第一梯隊(duì)，其產(chǎn)品具有差異化優(yōu)勢。

       Claudin18.2 ADC：IBI343

       緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2）是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達(dá)特異性的蛋白。正常生理狀態(tài)下，Claudin18.2僅在胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)。但在胃癌、胰 腺癌、管食道腺癌等腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)的現(xiàn)象。這一特點(diǎn)使Claudin18.2成為實(shí)體瘤免疫療法的一個理想靶點(diǎn)。

       IBI343是信達(dá)生物管線中第一個進(jìn)入臨床階段的ADC產(chǎn)品。它是一款重組人源化抗Claudin18.2 ADC，通過與表達(dá)Claudin18.2的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，可發(fā)生Claudin18.2依賴性ADC內(nèi)化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。臨床前研究顯示，IBI343具有良好的抗腫瘤活性和安全性。

       除了ADC藥物外，信達(dá)生物針對Claudin18.2靶點(diǎn)還布局了單抗 IBI-360，雙抗IBI-389以及CAR-T IBI-345。

       代謝領(lǐng)域

       PCSK9單抗：IBI-306

       枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9（PCSK9）是一種肝 臟蛋白酶。其通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDL-R）的結(jié)合，阻止PCSK9介導(dǎo)的LDL-R降解。LDL-R能夠清除血液中的低密度脂蛋白（LDL），因此LDL-R數(shù)量的增加可以降低LDL中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，并進(jìn)一步降低心肌梗塞和中風(fēng)風(fēng)險。

       IBI-306是信達(dá)生物研發(fā)的一款I(lǐng)gG2單克隆抗體，其通過特異性結(jié)合PCSK9分子，減少PCSK9介導(dǎo)的LDL-R內(nèi)吞來增加LDL-R水平，從而降低LDL-C水平。2022年，信達(dá)生物已遞交IBI306用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的適應(yīng)癥上市申請，并獲CDE受理。

       GLP-1R/GCGR雙重激動劑：IBI362

       IBI362 是一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑，由禮來研發(fā)，信達(dá)引進(jìn)。GLP-1R通過增加胰島β細(xì)胞的再生，同時抑制其凋亡，來促進(jìn)胰島素的釋放；同時，GLP-1R還能延遲胃排空、增加飽腹感，從而起到減重的作用。IBI362 除了具有GLP-1R激動劑的功能外，還能通過激活GCGR，來增加能量消耗并改善肝 臟脂肪代謝。

       2022年7月，IBI362在2型糖尿病患者中的II期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，在HbA1c水平和體重控制方面，明顯優(yōu)于安慰劑和度拉糖肽組。

       2022年6月，IBI362在超重或肥胖受試者中的II期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，其各劑量組均展現(xiàn)出顯著的減重療效，且呈劑量依賴性。

       自免領(lǐng)域

       IL23 p19單抗：IBI112

       IBI112是信達(dá)生物自主研發(fā)的一款重組抗白介素23p19亞基（IL23 p19）的單克隆抗體，擬開發(fā)適應(yīng)癥為中重度斑塊狀銀屑病的治療。

       L-23在銀屑病的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。它能促進(jìn)Th17細(xì)胞擴(kuò)增，Th17細(xì)胞分泌的IL-17、IL-22等多種細(xì)胞因子和趨化因子引起的炎癥反應(yīng)與多種自身免疫疾病相關(guān)。在一項(xiàng)評估不同給藥方式下，IBI112治療中重度斑塊型銀屑病的II期臨床研究中，結(jié)果顯示，IBI112 50～200mg每12周或8周給藥均可顯著改善中重度斑塊型銀屑病受試者的皮損和受試者的生活質(zhì)量，展現(xiàn)了長給藥間隔下的顯著療效。

       除IBI112外，信達(dá)生物在銀屑病領(lǐng)域的布局還有口服PDE4小分子抑制劑IBI353。PDE4是一種環(huán)磷酸腺苷（cAMP）特異性PDE，由免疫和炎癥細(xì)胞表達(dá)。PDE4抑制劑可增加cAMP水平，進(jìn)而下調(diào)一系列促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。目前的研究結(jié)果支持IBI353有望成為潛在的同類最 佳或同類首 創(chuàng)的PDE4抑制劑。

       在去年初的年度JPM大會上，信達(dá)生物曾提出要在4-5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)年?duì)I收200億人民幣的目標(biāo)。從研發(fā)管線看，以CD47、LAG3和TIGIT為代表的下一代免疫療法將成為信達(dá)發(fā)展的新引擎。信達(dá)的10年愿景是成為國際一流的生物制藥公司。在國際化方面，信達(dá)生物作為先行者，已體會到出海之路的艱辛。去年2月，信迪利單抗出海失利；再加上國內(nèi)生物類似藥集采已箭在弦上，這也使得信達(dá)必須盡快擺脫對PD-1和生物類似藥的業(yè)績依賴。在商業(yè)化團(tuán)隊(duì)上，信達(dá)生物從去年初就開始進(jìn)行商業(yè)化架構(gòu)調(diào)整，至于調(diào)整后的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)能否對創(chuàng)新產(chǎn)品的推廣帶來滿意的商業(yè)轉(zhuǎn)化，依然需要時間檢驗(yàn)。

       也許信達(dá)生物目前面對的市場考驗(yàn)是每一個中國本土Biotech/Biopharma都需要面對的問題。

       參考:

       1.《一圖讀懂 | 信達(dá)生物2022年度業(yè)績進(jìn)展》，信達(dá)生物，2023-03-28；

       2. Manieri, N. A., Chiang, E. Y., & Grogan, J. L. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017Jan;38(1):20-28；

       3. 《信達(dá)生物picankibart（IBI112）治療中重度斑塊型銀屑病II期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)》，信達(dá)生物，2022-08-10；

       4.《信達(dá)生物JPM專題演講：探索中國創(chuàng)新藥企可持續(xù)發(fā)展道路，成長為全球性的生物制藥公司》，信達(dá)生物，2023-01-12。