2022年2月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱CDE）發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》和《藥物真實世界研究設(shè)計與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》，以科學(xué)合理地設(shè)計真實世界研究，促進真實世界證據(jù)在藥品注冊申請中的應(yīng)用實踐，提高研發(fā)效率，自發(fā)布之日起施行，真實世界研究這一系列的政策出臺，標志著真實世界研究的政策春天看似已經(jīng)來臨，但要將藥品真實世界數(shù)據(jù)研究工作步入規(guī)范化、長效化軌道，中國本土化的實踐仍任重而道遠。

       真實世界研究助力創(chuàng)新藥獲批上市

       真實世界研究（RWS）：是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程，藥品真實世界研究是新興事物，國內(nèi)是摸著石頭過河的探索，隨著研發(fā)理念更新和創(chuàng)新技術(shù)進步，對真實世界數(shù)據(jù)的有效利用日益受到關(guān)注，2018年10月，CDE使用真實世界數(shù)據(jù)支持藥品審評決策的首次嘗試，即基于真實世界數(shù)據(jù)擴展了貝伐珠單抗注射液的適應(yīng)癥；2021年3月，首 個試點品種普拉替尼膠囊獲批上市，NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準1類創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊（商品名：普吉華）上市。

       構(gòu)建中國特色的真實世界

       證據(jù)指導(dǎo)原則體系

       近年來，如何利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點問題，是藥物研發(fā)的一種策略和路徑，美國于2016年12月通過《21世紀治愈法案》，鼓勵美國FDA開展研究并使用真實世界證據(jù)支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)；EMA于2014年啟動了適應(yīng)性許可試點項目，探索利用真實世界數(shù)據(jù)包括觀察性研究數(shù)據(jù)等用于監(jiān)管決策的可行性。

       如何通過科學(xué)嚴謹?shù)姆椒▽⒄鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實世界證據(jù)，是目前藥品研發(fā)和監(jiān)管相關(guān)方共同面臨的挑戰(zhàn)，我國CDE自2018年開始啟動真實世界研究相關(guān)工作，近幾年在制定技術(shù)指導(dǎo)原則、開展應(yīng)用試點以及建立工作機制等方面取得積極成效，筆者梳理如下，如有遺漏，歡迎大家留言補充。

       真實世界研究的相關(guān)政策法規(guī)如何落地？

       1．“RWS一號文”來了 ——《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》

       2020年1月7日，CDE組織專家進行了廣泛而深入的研討，頒布實施了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，這是自2018年開始啟動真實世界研究相關(guān)工作，是我國真實世界研究（RWS）領(lǐng)域第一個指導(dǎo)原則，引發(fā)國內(nèi)乃至全球醫(yī)藥學(xué)術(shù)、工業(yè)界的廣泛關(guān)注，也獲得高度認可。明確了真實世界研究的地位和作用，對中國真實世界研究的開展具有重大意義，該指導(dǎo)原則介紹了真實世界研究的背景和目的、相關(guān)的定義、真實世界證據(jù)對藥物監(jiān)管決策的作用、真實世界研究的基本設(shè)計、真實世界證據(jù)的評價以及與審評機構(gòu)的溝通交流。本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見。本指導(dǎo)原則僅代表當前的觀點和認識，隨著研究和認識的深入將不斷修訂和完善。

       2．助力兒童用藥研發(fā)——《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

       2020年8月27日，國家藥監(jiān)局頒布了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，本指導(dǎo)原則著重介紹現(xiàn)階段真實世界研究支持我國兒童藥物研發(fā)時的常見情形及關(guān)注點，有關(guān)真實世界研究的基礎(chǔ)概念、基本原則、研究設(shè)計及統(tǒng)計方法學(xué)等內(nèi)容，請參考《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。該指導(dǎo)原則適用于各類別兒童用藥，包括化學(xué)藥品、中藥及生物制品。將我國上市的臨床常用藥品，使用超說明書用藥數(shù)據(jù)支持適應(yīng)癥擴展至兒童應(yīng)用。此外，為了充分利用兒童醫(yī)療機構(gòu)數(shù)據(jù)資源，采用真實世界研究方法進一步解決兒童用藥研發(fā)困境，藥審中心聯(lián)合海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院和國內(nèi)兒童醫(yī)療機構(gòu)開展研究，積極促進將“經(jīng)驗性給藥”轉(zhuǎn)化為藥品說明書信息，指導(dǎo)兒科安全合理用藥。著重介紹現(xiàn)階段真實世界研究支持我國兒童藥物研發(fā)時的常見情形及關(guān)注點，有關(guān)真實世界研究的基礎(chǔ)概念、基本原則、研究設(shè)計及統(tǒng)計方法學(xué)等內(nèi)容。

       3．“RWD一號文”來了 ——《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》

       2021年4月15日，國家藥監(jiān)局頒布了《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，是我國真實世界數(shù)據(jù)（RWD）領(lǐng)域又一重要文件。是《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》配套和補充，將從真實世界數(shù)據(jù)的定義、來源、評價、治理、標準、安全合規(guī)、質(zhì)量保障、適用性等方面，對真實世界數(shù)據(jù)給出具體要求和指導(dǎo)性建議，以幫助申辦者更好地進行數(shù)據(jù)治理，評估真實世界數(shù)據(jù)的適用性，為產(chǎn)生有效的真實世界證據(jù)做好充分準備。

       4．探索中藥真實世界證據(jù)支持監(jiān)管決策——《中成藥真實世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       2021年10月25日，全國團體信息平臺發(fā)布了由中國中藥協(xié)會等組織起草的《中成藥真實世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（T/CATCM 011—2021）團體標準，此團體標準是為了保證中成藥真實世界研究的規(guī)范性，將有助于研究者規(guī)范、合理、科學(xué)地開展研究，促進我國高質(zhì)量中成藥真實世界證據(jù)的生產(chǎn)與使用，有力推動中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，符合國際標準又適應(yīng)中國國情和中成藥特色，彌補了國內(nèi)中成藥真實世界研究領(lǐng)域的空白。中成藥真實世界研究是指圍繞中成藥的具體研究問題，綜合信息學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、經(jīng)濟學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，基于真實世界數(shù)據(jù)開展的研究，《中成藥真實世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》主要章節(jié)內(nèi)容針對各種常見的真實世界研究方法，從研究立題、方法選擇、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析、經(jīng)濟學(xué)評價等方面，結(jié)合中成藥自身特點，進行了細致的闡述和科學(xué)指導(dǎo)，原則適用于我國基于真實世界數(shù)據(jù)的中成藥有效性、安全性及經(jīng)濟性評價參考。CDE交流會透露CDE也正在進行了積極探索，正在籌備中藥研發(fā)中運用真實世界證據(jù)的指導(dǎo)原則，不久將公開征求業(yè)界意見。

       5．RWS用于注冊了——《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開展藥品真實世界研究工作實施辦法》

       2022年11月18日，CDE會同海南省藥監(jiān)局、樂城管理局聯(lián)合修訂了《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開展藥品真實世界研究工作實施辦法》，自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行，《實施辦法》明確了三方的職責(zé)和分工，確定了申報標準和格式，進一步規(guī)范了申報程序、溝通交流程序，指出了6種應(yīng)退出試點的情形，并采取5條保障措施，確保各項工作要求落地落實落細。

       6．RWS方案撰寫指南——《藥物真實世界研究設(shè)計與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》

       2023年2月16日，CDE發(fā)布《藥物真實世界研究設(shè)計與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2023年第5號），本文曾于2022年7月7日發(fā)布《藥物真實世界研究設(shè)計與方案框架指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，為了指導(dǎo)申辦者科學(xué)合理的設(shè)計真實世界研究，明確真實世界研究方案撰寫的技術(shù)要求，本指導(dǎo)原則將重點闡述藥物研發(fā)及評價中真實世界研究設(shè)計以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開展真實世界研究提供指導(dǎo)意見。該指導(dǎo)原則適用于通過真實世界研究獲得藥物評價的臨床證據(jù)。真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的適用情形參見《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。本指導(dǎo)原則也可供以非注冊研究為目的的真實世界研究參考。本指導(dǎo)原則將重點闡述藥物研發(fā)中真實世界研究設(shè)計以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開展真實世界研究提供指導(dǎo)意見。

       7．助力溝通交流——《真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》

       2023年2月16日，CDE發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2023年第6號），本文曾于2022年8月7日發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，利用真實世界證據(jù)支持藥品注冊，需要與藥品審評機構(gòu)進行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實世界證據(jù)以及開展真實世界研究等方面達成共識。本指導(dǎo)原則在《藥品注冊管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》基礎(chǔ)上，明確了使用真實世界證據(jù)支持注冊申請時，溝通交流要討論的核心問題、會議資料要求等，為申辦者在關(guān)鍵時間節(jié)點開展溝通交流提供建議，以提升藥物臨床研發(fā)效率。適用于將真實世界證據(jù)作為有效性和/或安全性評價的關(guān)鍵證據(jù)來支持藥物注冊申請時的溝通交流，具體流程按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》進行管理實施。本指導(dǎo)原則將重點闡述申請人使用真實世界證據(jù)在關(guān)鍵時間節(jié)點與審評機構(gòu)開展溝通交流時應(yīng)聚焦的核心問題，指導(dǎo)申請人做好溝通前充分的準備工作，以提升溝通和研發(fā)效率。

       參考文獻

       [1] 國家藥監(jiān)局、海南省藥監(jiān)局及CDE網(wǎng)站等