藥物警戒體系建設(shè)中的重點和難點之一就是信號檢測和信號分析評價，信號檢測需要臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的知識，最終的目的是分辨出在臨床特點、嚴重程度和頻率等方面新的藥品安全性問題。GVP第五章安全風險識別與評估對信號檢測和風險評估提出了要求，對定期安全性更新報告（PSUR）及其升級版定期獲益-風險評估報告（PBRER）的技術(shù)要求進行了規(guī)范，并規(guī)范了上市后安全性研究的范疇、發(fā)起情形、受試者保護等要求，但風險識別與評估如何搭建才能符合中國法規(guī)要求的藥物警戒體系的要求？對于企業(yè)PV相關(guān)人員和監(jiān)管機構(gòu)PV監(jiān)管人員來說也同樣存在一些疑惑，筆者結(jié)合GVP及各省局檢查指南等法律法規(guī)，梳理了藥物警戒檢查中風險識別與評估搭建實施要點，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。

       一、藥物警戒體系-風險識別與評估概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個方面，分別是機構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測與報告、風險識別與評估、風險控制，風險識別與評估一般包括以下幾方面內(nèi)容：

       (1) 信號檢測和信號分析評價

       (2) 風險評估

       (3) 上市后安全性研究

       (4) 定期安全性更新報告/定期獲益-風險評估報告

       二、藥物警戒相關(guān)風險識別與評估如何搭建？

       1．信號檢測和信號分析評價

       信息收集途徑檢查要點梳理如下：

       a. 信息收集途徑

        (1)覆蓋范圍

       持有人應(yīng)當制定納入信號檢測品種的覆蓋范圍，對各種途徑收集的疑似藥品不良反應(yīng)信息開展信號檢測，及時發(fā)現(xiàn)新的藥品安全風險。

       安全性信號可能來自于各種途徑，如來自個例藥品不良反應(yīng)報告、文獻、定期安全性更新報告（PSUR/PBRER）、藥品監(jiān)管部門的要求、聚集性信號等。

       (2)檢測方法

       如何選擇信號檢測的方法？MAH根據(jù)GVP第56條款即：持有人應(yīng)當根據(jù)自身情況及產(chǎn)品特點選擇適當、科學(xué)、有效的信號檢測方法。如果持有人藥品安全數(shù)據(jù)庫中病例報告的數(shù)量有限，或者只有一類或很少幾類產(chǎn)品，計算機輔助信號檢測會產(chǎn)生較大偏差，此時人工信號檢測更有意義。

       1）人工信號檢測：是發(fā)現(xiàn)安全性信號的主要方法。方法包括個例藥品不良反應(yīng)報告審閱、病例系列評價、病例報告匯總分析、文獻審閱等。

       2）計算機輔助信號檢測：主要指用于識別大型自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫中發(fā)生頻率過高的藥品-事件組合的計算或統(tǒng)計方法。目前國內(nèi)外常用的信號檢測方法是比例失衡法，如ROR、PRR、BCPNN、MGPS等。

       通過計算機輔助信號檢測發(fā)現(xiàn)的藥品-事件組合，并不代表藥品和不良事件之間具有關(guān)聯(lián)性，仍然需要經(jīng)過人工審閱分析，來判斷不良事件和藥品的關(guān)聯(lián)性，也就是說信號檢測沒有黃金標準，需根據(jù)不同藥品的情況具體分析而定。因此，計算機檢測只是作為輔助工具，信號檢測還需要有經(jīng)驗的藥物警戒人員進行人工分析。

        (3)檢測頻率

       持有人應(yīng)制定計劃，定期審閱各種來源的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)藥品上市時間、藥品特點、風險特征等相關(guān)因素合理確定信號檢測頻率。結(jié)合普遍的實踐情況，對于上市后藥品信號檢測頻率可以每月、季度、半年或每年一次。對于新上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級及以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要求關(guān)注的其他品種等，應(yīng)當增加信號檢測頻率。

       b. 信號驗證

       對檢測到的異常安全性數(shù)據(jù)進行初步分析，以驗證是否有證據(jù)證實新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性的新特性，以便進一步分析。

        (1)已驗證信號

       現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。已驗證信號隨后需要進行信號評價過程，形成完整的信號評價文件。

        (2)未通過驗證信號

       現(xiàn)有數(shù)據(jù)不包含充分證據(jù)，未提示存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。未驗證信號只需要記錄未通過驗證的原因，不需要書寫信號評價文件。

        (3)無法驗證的潛在安全性信號

       無法驗證的潛在安全性信號均視作無效（“無信號”）。

       c. 信號重要性及優(yōu)先級的判定

       信息收集途徑檢查要點梳理如下：

        (1)重點關(guān)注的信號

       1）藥品說明書中未提及的藥品不良反應(yīng)，特別是嚴重的藥品不良反應(yīng)；

       2）藥品說明書中已提及的藥品不良反應(yīng)，但發(fā)生頻率、嚴重程度等明顯增加的；

       3）疑似新的藥品與藥品、藥品與器械、藥品與食品間相互作用導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)；

       4）疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；

       5）疑似不良反應(yīng)呈現(xiàn)聚集性特點，不能排除與藥品質(zhì)量存在相關(guān)性的。

       此外，以下情形也需要關(guān)注，如超說明書用藥、風險控制措施未達到預(yù)期效果的問題等。

        (2)信號優(yōu)先級的判定

       持有人應(yīng)對于其中可能會影響產(chǎn)品的獲益-風險平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生影響的信號予以優(yōu)先評價。持有人可以根據(jù)信號的優(yōu)先級，制定不同的時間表，完成信號評價。優(yōu)先級的分類和具體時間要求，可以根據(jù)持有人的具體情況自行制定。優(yōu)先級的判定和信號驗證沒有清晰的界限，通?？梢砸黄鹜瓿?。確定優(yōu)先次序可考慮的內(nèi)容：

       1）藥品不良反應(yīng)的嚴重性、嚴重程度、轉(zhuǎn)歸、可逆性及可預(yù)防性；

       2）患者暴露情況及藥品不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生頻率；

       3）高風險人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；

       4）中斷治療對患者的影響，以及其他治療方案的可及性；

       5）預(yù)期可能采取的風險控制措施；

       6）適用于其他同類藥品的信號。

       另外，公眾關(guān)注度較高的信號，也要考慮優(yōu)先進行評估。

       d. 信號評價

       作為信號管理過程的核心，信號評價是進一步評價已驗證信號的過程，以確定是否存在與活性物質(zhì)或藥品相關(guān)的新風險，或已知風險的性質(zhì)是否發(fā)生變化。

        (1)基本內(nèi)容

       持有人應(yīng)當盡可能全面地綜合匯總所有來源信息，對檢測出的信號開展評價，綜合判斷信號是否已構(gòu)成新的藥品安全風險。必要時，持有人可通過開展藥品上市后安全性研究等方式獲取更多信息。信號評價的匯總信息應(yīng)盡可能完整，相關(guān)信息包括：個例藥品不良反應(yīng)報告（包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)反饋的報告）、臨床研究數(shù)據(jù)、文獻報道、有關(guān)藥品不良反應(yīng)或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫信息、藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)信息等。

       針對以上收集并分析的數(shù)據(jù)，持有人還應(yīng)匯總討論有意義的發(fā)現(xiàn)。應(yīng)注意，具體分析方法因信號不同而不同，因數(shù)據(jù)集的特點不同而不同。

        (2)評價結(jié)論

       信號經(jīng)過評價，大致得出以下結(jié)論：信號被否定、信號不確定和信號被肯定。

       1）信號被否定：不良事件和藥品間的關(guān)聯(lián)性不能建立，無需采取風險控制措施；

       2）信號不確定：目前的數(shù)據(jù)既不能肯定也不能完全排除關(guān)聯(lián)性，需要對該信號繼續(xù)檢測。持有人可以設(shè)置不同期限，定期對該信號進行檢測、分析；

       3）信號被肯定：經(jīng)信號評估后確認與藥品有關(guān)聯(lián)的信號，應(yīng)確定風險等級，并提出適當?shù)娘L險控制措施。

        (3)評價記錄或報告

       無論信號評價結(jié)論如何，持有人應(yīng)當將信號評價過程記錄在文件中并進行存檔，并按要求決定是否需要向藥品監(jiān)管部門緊急報告，不需要緊急報告的信號評價，則在定期安全性更新報告進行匯總說明。

       2．風險評估

       風險評估檢查要點梳理如下：

       2.1.評估流程

       持有人應(yīng)當及時對新的藥品安全風險開展評估，分析影響因素，描述風險特征，判定風險類型，評估是否需要采取風險控制措施等。評估應(yīng)當綜合考慮藥品的獲益-風險平衡。對于可能會影響產(chǎn)品的獲益-風險平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風險，持有人應(yīng)當作為重要風險予以優(yōu)先評估，同時還應(yīng)當對可能構(gòu)成風險的重要缺失信息進行評估。風險評估應(yīng)當有記錄或報告，其內(nèi)容一般包括風險概述、原因、過程、結(jié)果、風險管理建議等。

       2.2.風險評估關(guān)鍵過程

       （1）分析影響因素：分析可能引起藥品安全風險、增加風險發(fā)生頻率或嚴重程度的原因或影響因素，如患者的生理特征、基礎(chǔ)疾病、并用藥品，或藥物的溶媒、儲存條件、使用方法等。中藥、民族藥持有人應(yīng)當根據(jù)中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥相關(guān)理論，分析處方特點（如炮制方式、配伍等）、臨床使用（如功能主治、劑量、療程、禁忌等）、患者機體等影響因素。

       （2）描述風險特征：對藥品風險特征的描述可包括風險發(fā)生機制、頻率、嚴重程度、可預(yù)防性、可控性、對患者或公眾健康的影響范圍，以及風險證據(jù)的強度和局限性等。

       （3）判定風險類型結(jié)果：風險類型分為已識別風險和潛在風險。已識別風險：有充分的證據(jù)表明與關(guān)注藥品有關(guān)的風險。潛在風險：有依據(jù)懷疑與關(guān)注藥品有關(guān)，但這種相關(guān)性尚未得到證實的風險。對于可能會影響產(chǎn)品的獲益-風險平衡，或?qū)娊】诞a(chǎn)生不利影響的風險，應(yīng)當作為重要風險予以優(yōu)先評估。持有人還應(yīng)當對可能構(gòu)成風險的重要缺失信息進行評估。

       （4）風險管理建議：持有人應(yīng)當根據(jù)風險評估結(jié)果，對已識別風險、潛在風險等采取適當?shù)娘L險管理措施，并記錄于風險評估記錄或者報告中。

       2.3.風險報告

       持有人應(yīng)當按要求對風險識別和評估過程中發(fā)現(xiàn)的風險進行報告。當持有人認為風險可能嚴重危害患者生命安全或公眾健康的，應(yīng)當立即采取暫停生產(chǎn)、銷售及召回產(chǎn)品等風險控制措施，并向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。

       3．上市后安全性研究

       上市后安全性研究檢查要點梳理如下：

       藥品上市后開展的以識別、定性或定量描述藥品安全風險，研究藥品安全性特征，以及評估風險控制措施實施效果為目的的研究均屬于藥品上市后安全性研究的研究范疇。藥品上市后安全性研究一般是非干預(yù)性研究，也可以是干預(yù)性研究，一般不涉及非臨床研究。干預(yù)性研究可參照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展。

       3.1.研究目的

       持有人應(yīng)當根據(jù)藥品風險情況主動開展藥品上市后安全性研究，或按照省級及以上藥品監(jiān)督管理部門的要求開展。藥品上市后安全性研究及其活動不得以產(chǎn)品推廣為目的。

       3.2.研究方案和報告

       持有人開展藥品上市后安全性研究應(yīng)當制定書面的研究方案。研究方案應(yīng)當由具有適當學(xué)科背景和實踐經(jīng)驗的人員制定，并經(jīng)藥物警戒負責人審核或批準。

       研究方案中應(yīng)當規(guī)定研究開展期間疑似藥品不良反應(yīng)信息的收集、評估和報告程序，并在研究報告中進行總結(jié)。持有人應(yīng)當監(jiān)測研究期間的安全性信息，發(fā)現(xiàn)任何可能影響藥品獲益-風險平衡的新信息，應(yīng)當及時開展評估。

       4．定期安全性更新報告/定期獲益-風險評估報告

       定期安全性更新報告/定期獲益-風險評估報告檢查要點梳理如下：

       4.1.撰寫格式和內(nèi)容

       定期安全性更新報告（PSUR）需根據(jù)《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》進行撰寫，該規(guī)范規(guī)定了定期安全性更新報告需要包括的11部分具體內(nèi)容。持有人也可以提交定期獲益-風險評估報告（PBRER）代替定期安全性更新報告，其撰寫格式和遞交要求應(yīng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會相關(guān)指導(dǎo)原則，其他要求同定期安全性更新報告。

       4.2.信息列表

       持有人應(yīng)當按照定期安全性更新報告相關(guān)要求定期對持有人所有產(chǎn)品進行梳理，制定年度遞交計劃，明確相關(guān)產(chǎn)品的定期安全性更新報告的匯總時間、數(shù)據(jù)截止日期等。例如：建立本企業(yè)產(chǎn)品的信息列表，列表內(nèi)容可包括通用名稱、批準時間、提交頻率、國產(chǎn)或進口、規(guī)格、成分、上一次提交時間、下一次數(shù)據(jù)截止點等。

       4.3.提交頻率及時限

       創(chuàng)新藥和改良型新藥應(yīng)當自取得批準證明文件之日起每滿1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次。其他類別的藥品，一般應(yīng)當自取得批準證明文件之日起每5年報告一次。藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)另有要求的，應(yīng)當按照要求提交。

       4.4.數(shù)據(jù)覆蓋期

       定期安全性更新報告的數(shù)據(jù)匯總時間以首次取得藥品批準證明文件的日期為起點計，也可以該藥物全球首 個獲得上市批準日期（即國際誕生日）為起點計。定期安全性更新報告數(shù)據(jù)覆蓋期應(yīng)當保持完整性和連續(xù)性。

       4.5.報告的品種

       除藥品監(jiān)督管理部門另有要求外，以下藥品或按藥品管理的產(chǎn)品不需要提交定期安全性更新報告：原料藥、體外診斷試劑、中藥材、中藥飲片。同一活性成分的藥物（中藥按同一處方組成的藥物），只需要遞交一份PSUR。

       4.6.撰寫流程

       定期安全性更新報告的撰寫需要多部門人員的共同參與，建議可包括藥物警戒部門、醫(yī)學(xué)部門、市場/銷售部門、注冊部門，如果有臨床前或臨床研究正在開展，還可包括臨床前部門及臨床運營部門。

       持有人應(yīng)在上報定期安全性更新報告前進行質(zhì)量審核，并保存好審核記錄和依據(jù)。定期安全性更新報告應(yīng)當由藥物警戒負責人批準同意后，通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)提交。

       對報告提交后的監(jiān)管部門審核意見，持有人應(yīng)當及時處理并予以回應(yīng)。其中針對特定安全性問題的分析評估要求，除按藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)要求單獨提交外，還應(yīng)當在下一次的定期安全性更新報告中進行分析評價。

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       作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。