近日，OncoC4（昂科免疫）宣布與BioNTech達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)OncoC4的CTLA-4單抗候選藥ONC-392，OncoC4將獲得2億美元預(yù)付款，及未公開(kāi)的里程碑付款和兩位數(shù)的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

       2億美元預(yù)付款，足以讓ONC-392在創(chuàng)新藥License out圈中名聲大噪，CTLA-4可謂“大器晚成”：與CTLA-4同屬免疫檢查點(diǎn)的“后輩”PD-1/L1早已混的風(fēng)生水起，甚至引起了“血雨腥風(fēng)”的內(nèi)卷之爭(zhēng)，而CTLA-4卻鮮有人“問(wèn)津”。

       此次，ONC-392讓CTLA-4再起波瀾，“幕后玩家”是同為博士的劉陽(yáng)和鄭盼夫婦，有趣的是，夫婦倆玩轉(zhuǎn)創(chuàng)新藥“江湖”的招式，又何止CTLA-4。

       前輩級(jí)靶點(diǎn)

       “位”高“權(quán)”輕

       全球用于治療腫瘤的CTLA-4抑制劑是由百時(shí)美施貴寶原研，2011年3月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的Yervoy，用于治療晚期黑色素瘤。

       然而十余年過(guò)去了，若不是阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月獲批上市，Yervoy差點(diǎn)就成了CTLA-4的“絕唱”。

       從Yervoy上市以來(lái)的銷(xiāo)售情況看，雖遠(yuǎn)不及“后輩”PD-1/L1相關(guān)藥物，但“過(guò)”的還算安逸，2021年全球銷(xiāo)售額達(dá)20.26億美元。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       但Yervoy能夠一路“活”下去，還得感謝免疫檢查點(diǎn)“后輩”PD-1/L1，2015年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Yervoy聯(lián)合nivolumab用于BRAF V600野生型黑色素瘤，之后Yervoy適應(yīng)癥一路開(kāi)掛。

       截至2022年，Yervoy和nivolumab聯(lián)合治療已被批準(zhǔn)用于多種給藥方案中的6種不同適應(yīng)癥，從Yervoy歷年銷(xiāo)售情況也可看出，Yervoy在2015-2016年持續(xù)出現(xiàn)銷(xiāo)售額下滑，之后便逐年遞增。

       十年后，“前輩”再次出山，依然得靠“后輩”接濟(jì)“過(guò)日子”。

       雖然阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月和11月連續(xù)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)癌種，但均為聯(lián)合用藥，分別為聯(lián)合durvalumab用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌(HCC)成年患者；聯(lián)合durvalumab和含鉑化療用于治療無(wú)EGFR或ALK突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者，而durvalumab靶點(diǎn)正是PD-L1。

       前輩“混”的不如意，主要是其療效不顯著和過(guò)高的毒副作用幾率，阿斯利康的Tremelimumab也是歷經(jīng)磨難，輝瑞在2004年首次將Tremelimumab推至臨床，但Ⅲ期臨床中期數(shù)據(jù)顯示其療法并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，2008年輝瑞終止了Tremelimumab治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)。2011年阿斯利康獲得輝瑞授權(quán)，在肺癌、尿路上皮癌和頭頸癌等臨床試驗(yàn)中也經(jīng)歷多次失敗。

       被“后輩”壓了十余年的CTLA-4，如今憑2億美元預(yù)付款重回舞臺(tái)中心，值得一提的是，候選藥物ONC-392的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，還包括作為單一療法于各種實(shí)體瘤適應(yīng)癥。

       如此強(qiáng)勢(shì)歸來(lái)，劉陽(yáng)和鄭盼夫婦到底對(duì)CTLA-4進(jìn)行了一番怎樣的改造？

       偏向虎山行的

       “雙博俠侶”

       提到CTLA-4，就不得不提闖蕩在創(chuàng)新藥“江湖”多年的博士夫婦劉陽(yáng)和鄭盼。

       2000年，劉陽(yáng)和鄭盼共同創(chuàng)立了OncoImmune，2020年11月MSD以4.25億美元收購(gòu)了OncoImmune，這讓“雙博俠侶”在創(chuàng)新藥“江湖”中一舉成名。

       彼時(shí)正是新冠疫情元年，全球各大藥企都在逐鹿新冠藥物研發(fā)，而MSD看中的正是OncoImmune的CD24Fc，在一項(xiàng)203名受試者的Ⅲ期SAC-COVID臨床試驗(yàn)中期有效性分析結(jié)果中顯示，死亡或呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%以上，且恢復(fù)速度顯著加快。

       CD24-Siglec10先天免疫檢查點(diǎn)是劉陽(yáng)和鄭盼夫婦實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)發(fā)現(xiàn)（Science，2009），他們成立的OncoImmune自研了靶向CD24-Siglec10的生物藥CD24Fc。

       盡管美國(guó)FDA在2021年4月拒絕了CD24Fc的EUA申請(qǐng)，但CD24-Siglec10并未被終結(jié)，昂科免疫基于對(duì)CD24-Siglec10信號(hào)通路的理解，設(shè)計(jì)了新一代Siglec激動(dòng)劑AI-071，用于炎癥性疾病治療。

       圖片來(lái)源：昂科免疫官網(wǎng)

       同CD24Fc相比，AI-071理論上擁有更多的唾液酸糖化位點(diǎn)和更好的生物活性，值得一提的是，雖然AI-071的目標(biāo)適應(yīng)癥為重癥新冠病毒肺炎，但也可能用于其它病原體引起的重癥肺炎，目前已處于臨床試驗(yàn)階段。

       圖片來(lái)源：昂科免疫官網(wǎng)

       說(shuō)回CTLA-4，在被MSD收購(gòu)后，OncoImmune分拆出部分與CD24Fc無(wú)關(guān)資產(chǎn)成立了OncoC4，還獲得了MSD的5000萬(wàn)美元“入伙費(fèi)”，OncoC4的核心產(chǎn)品正是CTLA-4候選藥物ONC-392。

       圖片來(lái)源：昂科免疫官網(wǎng)

       對(duì)CTLA-4的開(kāi)發(fā)，劉陽(yáng)和鄭盼夫婦走了異于常人的路，明知山有虎偏向虎山行。

       劉陽(yáng)早在20多年前就率先利用人源轉(zhuǎn)基因小鼠通過(guò)體內(nèi)篩選的方式篩選抗人CTLA-4抗體，并成功獲得一株具備較強(qiáng)抗腫瘤活性和較低自免樣副反應(yīng)的小鼠抗人CTLA-4單抗。而當(dāng)時(shí)Yervoy已處于臨床階段，劉陽(yáng)感覺(jué)重復(fù)開(kāi)發(fā)意義不大，便終止了開(kāi)發(fā)工作。

       然而Yervoy在獲批上市后，因臨床安全性問(wèn)題讓Yervoy飽受詬病，且其他藥企研發(fā)進(jìn)展也是波波折折，CTLA-4的難題讓劉陽(yáng)和鄭盼夫婦重新回到之前的研究，且提出了CTLA-4抑制劑是通過(guò)抗體Fc受體介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)，有效清除高表達(dá)CTLA-4的腫瘤局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），解除Treg的免疫抑制效應(yīng)以達(dá)到抗腫瘤效果的全新CTLA-4作用機(jī)制。

       圖片來(lái)源：昂科免疫官網(wǎng)

       基于CTLA-4的顛覆性作用機(jī)制，新一代靶向CLTA-4單抗藥物ONC-392應(yīng)運(yùn)而生，通過(guò)獨(dú)特機(jī)制使CTLA-4在胞內(nèi)外循環(huán)而不被溶酶體降解，從而減少CTLA-4耗竭引起的免疫療法相關(guān)毒 性，同時(shí)增強(qiáng)治療有效性。

       值得一提的是，2022年4月，美國(guó)FDA授予ONC-392單藥治療PD-1/L1耐藥轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）快速通道資格，目前ONC-392單藥治療晚期/轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌和肛管癌的臨床研究已獲8家臨床中心的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

       “前輩”級(jí)的CTLA-4，能否不再需要“后輩”庇護(hù)，非常值得期待。

       未來(lái)抗體藥

       “大戲”更精彩

       自從1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款單克隆抗體藥物OKT3（muromonab-CD3），抗體藥“大戰(zhàn)”就此拉開(kāi)序幕。

       2022年，全球抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2200億美元，銷(xiāo)售額TOP10抗體藥中，PD-1占有最多席位，分別為默沙東的Keytruda和百時(shí)美施貴寶的Opdivo（nivolumab）。

       值得注意的是，默沙東的Keytruda與“藥王”Humira年銷(xiāo)售額之差已由2021年的35.08億美元縮小至3億美元，隨著Humira專(zhuān)利已到期，2023年Keytruda將榮登“藥王”之位。

       除了藥王之爭(zhēng)，比較有看頭的就是來(lái)自于CLTA-4，未來(lái)輪著“前輩”扶持“后輩”了。

       本來(lái)阿斯利康的Tremelimumab獲批，因聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)，本屬同門(mén)的CLTA-4和PD-1/L1未來(lái)合作空間進(jìn)一步擴(kuò)大，2022年durvalumab銷(xiāo)售額為20.42億美元，未來(lái)銷(xiāo)量勢(shì)必將大增。

       而B(niǎo)ioNTech與OncoC4的合作，會(huì)將CLTA-4的“聯(lián)誼之情”推向何種高潮，同樣值得期待。

       據(jù)合作協(xié)議稱(chēng)，BioNTech計(jì)劃將ONC-392與其專(zhuān)有的腫瘤候選產(chǎn)品結(jié)合起來(lái)，評(píng)估互補(bǔ)的作用模式，以提高治療效果并釋放更多的患者群體。

       據(jù)BioNTech產(chǎn)品管線(xiàn)顯示，除了拿手的mRNA外，還布局了CAR-T、雙抗等。

       圖片來(lái)源：BioNTech官網(wǎng)

       另外，據(jù)康方生物2022年業(yè)績(jī)預(yù)告顯示，國(guó)產(chǎn)雙抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4）上市僅6個(gè)月，銷(xiāo)售額已達(dá)5.46億元，而CTLA-4正是“功臣”之一，隨著OncoC4的全新CLTA-4作用機(jī)制候選藥物ONC-392進(jìn)展，不僅讓CLTA-4未來(lái)有可能獨(dú)當(dāng)一面，更有可能讓CLTA-4成為雙抗或多抗的大熱門(mén)成員。

       小       結(jié)

       新藥“江湖”人才輩出，靶點(diǎn)的興衰移易遷變，“江湖”事越精彩，創(chuàng)新越有價(jià)，惟愿CTLA-4演繹更多精彩！

       參考來(lái)源:

       1、相關(guān)藥企官網(wǎng)

       2、賢集網(wǎng)《2022年抗體藥銷(xiāo)售排行TOP50》

       3、英文文獻(xiàn)悅讀《新藥發(fā)現(xiàn)匯報(bào)Ipilimumab》

       4、動(dòng)脈網(wǎng)《腫瘤免疫治療風(fēng)口當(dāng)前，廣州昂科免疫如何憑借CTLA-4和CD24差異化布局》