ATP-腺苷通路是腫瘤免疫微環(huán)境中調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵通路。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎癥信號，而eATP水解為胞外腺苷則會抑制免疫反應(yīng)。
ATP水解成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中CD39負(fù)責(zé)從ATP/ADP到AMP的轉(zhuǎn)變，CD73負(fù)責(zé)AMP到腺苷的轉(zhuǎn)變，AMP轉(zhuǎn)化為腺苷在細(xì)胞外不可逆。
腺苷是調(diào)節(jié)外周免疫反應(yīng)并維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要分子。腺苷通過與免疫細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體（A1R、A2aR、A2bR、A3R）結(jié)合，介導(dǎo)和抑制多種免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞等）的免疫響應(yīng)能力。其中A2aR是一種對腺苷具有高親和力的典型G蛋白偶聯(lián)受體，在T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞上表達(dá)。腺苷與A2aR受體結(jié)合激活典型的G蛋白并觸發(fā)cAMP/PKA/CREB通路。
腺苷-A2aR通路在保護(hù)正常器官和組織免受免疫細(xì)胞自身免疫反應(yīng)的影響方面發(fā)揮著重要作用。然而，許多實(shí)體瘤通過促進(jìn)腺苷積累來劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸。目前，無論是動物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)都表明，阻斷腺苷通路可以抑制多種實(shí)體瘤的進(jìn)展。
A2aR靶點(diǎn)
近年來，A2aR的腫瘤免疫學(xué)調(diào)節(jié)功能受到廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是極具潛力的腫瘤免疫治療新興靶標(biāo)。目前，全球藥企已開發(fā)多款A(yù)2aR抑制劑，詳見下表。整體來看，在研A2aR抑制劑主要是小分子化藥，大多處于早期臨床，適應(yīng)癥主要是實(shí)體瘤，其中AB928和YZJ-5053屬于雙腺苷A2aR/A2bR抑制劑。我國藥企，如迪哲醫(yī)藥、基石藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥也積極布局A2aR抑制劑領(lǐng)域。
全球部分在研A2aR抑制劑
資料來源：公開資料
AB928
AB928是Arcus Biosciences研發(fā)的雙重A2aR/A2bR抑制劑，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，聯(lián)用PD-1單抗/TIGIT單抗/CD73抑制劑/化療等，用于治療前列腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺、胰 腺癌等多種適應(yīng)癥。
AZD4635
AZD4635是阿斯利康開發(fā)的一種高選擇性A2aR抑制劑，主要通過與腺苷競爭性的結(jié)合A2aR使免疫細(xì)胞保持免疫活性，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。一項(xiàng)來自于Clin Cancer Res的研究表明，AZD4635單藥治療或與度伐利尤單抗聯(lián)用治療實(shí)體瘤的耐受性良好。
DZD2269
DZD2269是迪哲醫(yī)藥基于獨(dú)有的腫瘤免疫與放療增效平臺自主研發(fā)的，旨在抑制高濃度腺苷對免疫細(xì)胞抑制而設(shè)計(jì)的全球創(chuàng)新型高選擇性A2aR抑制劑。臨床前研究表明，DZD2269能夠有效解除高濃度腺苷對多種免疫細(xì)胞的抑制作用，單藥在多種腫瘤動物模型中均顯示出一定的抗腫瘤活性。當(dāng)與放療、化療或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，抗腫瘤效果顯著增強(qiáng)，這提示DZD2269具有廣泛的聯(lián)合用藥前景。在健康受試者中開展的I期臨床試驗(yàn)提示，DZD2269能夠以劑量依賴的方式有效阻斷腺苷-A2aR通路的激活，并具備良好的安全性及耐受性，160mg劑量下未觀測到任何藥物相關(guān)的副作用。
ILB-2109
ILB-2109是一種新型A2aR選擇性抑制劑，臨床前研究結(jié)果顯示，ILB-2109具有高效且安全可控的抗腫瘤作用。2022年4月，ILB-2109治療晚期實(shí)體瘤的Ia期臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。
YZJ-5053
YZJ-5053是一款雙腺苷（A2aR/A2bR）靶點(diǎn)抑制劑，已在臨床前研究中顯示出與PD-1/PD-L1抑制劑類藥物聯(lián)用具有協(xié)同增效作用，在多個小鼠腫瘤模型中觀察到免疫聯(lián)合治療作用下的腫瘤消退現(xiàn)象。2022年，該藥在美國獲批臨床，今年3月在國內(nèi)獲批臨床，用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后或在治療中發(fā)生腫瘤進(jìn)展，或目前無標(biāo)準(zhǔn)治療可用、已不適合接受根治性治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。
AT-004
AT-004是安普生物研發(fā)的一款A(yù)2aR靶向抗體。2022年AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：與A2aR小分子抑制劑如ZM241385和阿斯利康的臨床階段藥物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP釋放方面的活性超過100倍以上，并能反轉(zhuǎn)腺苷信號誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放的抑制。
A2aR治療PD
除針對實(shí)體瘤，A2aR抑制劑還有望用于治療帕金森病（PD）。這主要由于A2aR能夠與間接回路上的多巴胺D2受體產(chǎn)生功能性的相互拮抗作用，A2aR抑制劑阻斷腺苷受體可以降低間接回路對運(yùn)動功能的抑制，這時(shí)不需要太多的多巴胺就能夠增強(qiáng)運(yùn)動功能，從而對帕金森病起到治療作用，同時(shí)還可以減輕多巴胺的副作用。2021年1月，春禾醫(yī)藥研發(fā)的A2aR抑制劑VG081821AC片在國內(nèi)獲批臨床，用于治療PD。值得一提的是，早在2019年8月，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社研發(fā)的A2aR抑制劑Istradefylline，作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于治療成人PD。
總結(jié)
缺氧誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境中的腺苷積累在多種腫瘤中很常見。而腺苷A2aR信號通路的激活導(dǎo)致免疫抑制和腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和抗細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展過程。但由于腫瘤微環(huán)境中的腺苷濃度通常達(dá)到微摩爾水平，比正常生理環(huán)境中的濃度高出10-100倍，同時(shí)也遠(yuǎn)超PD病理狀態(tài)下的腺苷濃度，這大大限制A2aR抑制劑在腫瘤微環(huán)境中的拮抗效力。因此，開發(fā)能夠在高濃度腺苷環(huán)境中保持高活性的新型A2aR抑制劑對開發(fā)腫瘤免疫治療具有重要意義。
目前，A2AR抑制劑已在多項(xiàng)腫瘤臨床試驗(yàn)中顯示出可喜的效果。而且，除了單藥用于治療腫瘤，A2AR抑制劑還有望與CAR-T療法或其他藥物聯(lián)合使用提高抗腫瘤效果。
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