根據(jù)定義，孤兒藥旨在用于治療、預防或診斷罕見疾病 (Rare Disease) 。對于FDA而言，“支持罕見病新療法的開發(fā)和評估是重中之重”。根據(jù)EMA的數(shù)據(jù)，存在 5000 至 8000 種不同的罕見病。迄今為止，還沒有孤兒病的獨特而明確的定義。在美國，它被定義為影響不到 620例/百萬人的疾??；歐洲為500例/百萬人；在日本為400例/百萬人；中國為100例/百萬人。（圖1）

       圖1. 不同國家地區(qū)罕見病標準。（圖片來源：醫(yī)藥領袖）

       歐盟和美國已實施立法，以刺激為患有罕見疾病的患者開發(fā)藥物。公司和其他藥物開發(fā)商可以申請孤兒藥指定。就美國而言，如果藥物符合特定標準，F(xiàn)DA 將授予孤兒藥指定。孤兒藥指定的好處包括獲得聯(lián)邦研究資助的資格、7 年市場獨占權的資助，以及對符合要求的臨床試驗給予高達 50% 的稅收抵免（至 2018 年）。從 2018 年起，美國政府將稅收抵免從 50% 降低到 25%。

       罕見病新療法的評估是FDA/EMA的優(yōu)先事務之一。他們可以授予藥物或生物產品孤兒藥物稱號，以預防、診斷或治療罕見疾病。孤兒藥的指定保證了在稅收減免和批準后的市場獨占期方面的某些優(yōu)勢。大多數(shù)罕見病具有遺傳性，并且會危及生命。除了它們的遺傳根源外，孤兒病還可能由蠕蟲、原生動物和細菌感染甚至環(huán)境中毒引起。

       孤兒藥銷售增長顯著超過常規(guī)的醫(yī)藥種類，從 2005 年到 2011 年，孤兒藥的銷售額每年增長約 為10%。據(jù)估計，到 2026 年，前 10 名“重磅炸 彈”孤兒藥的價值將在 30 億至130 億美元之間。

       預計2026 年，最暢銷的小分子孤兒藥包括ibrutinib依魯替尼（Imbruvica®），elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（Trikafta®）, olaparib（Lynparza®）, ruxolitinib（Jakafi®） , venetoclax（Venclexta®）, acalabrutinib（Calquence®）和 tafamidis（Vyndaqel®）。7 這些孤兒藥2026年在美國和世界其它區(qū)域的銷售額預測見圖2。需要注意的是，盡管孤兒藥和重磅炸 彈藥物聽上去是自相矛盾而無法共存的，但這篇文章中的所謂重磅炸 彈孤兒藥銷售額，指的是藥物針對的多種適應癥中包含罕見病，但市場預測時將所有適應癥都包含在內。

       圖2. 重磅孤兒藥2026年預計銷售額。（圖片來源：International Journal of Molecular Sciences）

       ®Ibrutinib (Imbruvica®)

       Ibrutinib是一種Burton 酪氨酸激酶（BTK）的小分子不可逆強效抑制劑。它是靶向共價藥物 (其丙烯酰胺結構為其共價彈頭，與靶標上的Cys481產生邁克爾加成反應)，在 B 細胞惡性腫瘤中表現(xiàn)出高度活性。Ibrutinib 由 Pharmacyclics Inc. （現(xiàn)為 AbbVie 的一部分）開發(fā)，并于 2013 年 11 月獲得 FDA 批準，用于治療套細胞淋巴瘤。

       2014 年 2 月，Ibrutinib被批準用于治療慢性淋巴細胞白血病，它還適用于治療華氏巨球蛋白血癥患者。Ibrutinib 于 2017 年 8 月獲準用于治療慢性移植物抗宿主病 (cGVHD)， 后來獲準用于兒童，使其成為 FDA 批準的第一個用于治療 1 歲及以上兒童在一種或更多系統(tǒng)療法失敗后的 cGVHD 治療。

       ®Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（Trikafta®）

       由 Vertex Pharmaceuticals 推出的 elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor是一種新批準的三重組合囊性纖維化跨膜電導調節(jié)劑 (CFTR) 。 囊性纖維化 (CF) 是白種人中最常見的常染色體隱性遺傳病，由 CFTR 離子通道生成缺陷引起。CFTR 是一個隧道狀的氯離子通道，負責控制陰離子和水進出上皮細胞的運輸。直接與 CFTR 相互作用的小分子調節(jié)劑可以幫助蛋白質折疊（被稱為“校正劑”）或增加通道功能（被稱為“增效劑”）。當單獨使用時，elexacaftor 部分糾正了苯丙氨酸缺失 (Δ508) CFTR 中的域間組裝缺陷，但當與 I 型校正劑（例如 tezacaftor）結合使用時，它可以實現(xiàn)完全糾正。

       ®Olaparib（Lynparza®）

       Olaparib是一種選擇性強效聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑。PARP 抑制劑代表了一類新型抗癌療法。Olaparib通過抑制 PARP1 介導的損傷DNA的修復，可以提高放化療的有效性。Olaparib用于治療多種 BRCA 相關腫瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌和前列腺癌。它于 2014 年 12 月首次獲得 FDA 和歐盟的批準。在一項3期研究中，Olaparib被用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 及其前體，轉移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC)， 它們是對初始治療（如手術和激素治療）無反應的晚期前列腺癌形式，已開始擴散到前列腺以外的組織。

       ®Ruxolitinib（Jakafi®）

       Ruxolitinib是一種口服給藥Janus 激酶 (JAK) 1 和 2 抑制劑首 創(chuàng)新藥，Ruxolitinib 于 2011 年首次被 FDA 批準用于治療成年骨髓纖維化患者。2014年被批準用于治療真性紅細胞增多癥 (PV, polycythemia vera) ， 這是一種罕見的緩慢進展的血液癌癥，其特征表現(xiàn)為紅細胞生成增加，但對其病理知之甚少。2019 年，F(xiàn)DA 批準Ruxolitinib用于類固醇難治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD) 。

       值得注意的是，Ruxolitinib 曾被研究用于治療伴有嚴重全身性過度炎癥的 COVID-19 患者。在 II 期臨床試驗中，ruxolitinib改善了淋巴細胞減少癥患者的恢復。然而III 期臨床試驗后來確定，ruxolitinib 不足以達到其主要終點，即減少經歷了嚴重的并發(fā)癥COVID-19患者的住院數(shù)量，因此該藥物未被批準用于治療 COVID-19。

       ®Venetoclax（Venclexta®）

       Venetoclax 是促存活蛋白 BCL-2 的口服選擇性抑制劑，可恢復惡性細胞的凋亡能力。它是由艾伯維開發(fā)的。Venetoclax 在美國被批準用作慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 或小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 患者的單一療法。 Venetoclax 治療與 ibrutinib 相同的血癌亞型。它還與azacitidine，或decitabine，或低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于治療新診斷的急性髓性白血病 (AML)，適用于 75 歲或以上的成年人，或患有無法使用強化誘導化療的合并癥的患者。

       ®Acalabrutinib（Calquence®）

       由 Acerta Pharma 開發(fā)的 acalabrutinib (Calquence®) 是一種布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，用于治療各種血液和實體惡性腫瘤。2019 年 11 月，F(xiàn)DA 批準了 acalabrutinib用于成人慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 或小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)。

       Acalabrutinib是 BTK 的一種選擇性不可逆抑制劑（acalabrutinib 與靶標上的 Cys481共價結合），具有改善的藥理特性，包括有利的血漿暴露、快速口服吸收、短半衰期以及對其它酪氨酸激酶（例如表皮生長因子受體 (EGFR)、酪氨酸蛋白激酶 TEC 和 IL-2 誘導型酪氨酸激酶 (ITK)）不具活性。

       迄今為止，acalabrutinib 已用于研究治療 B-All、骨髓纖維化、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤等的試驗。FDA 授予acalabrutinib優(yōu)先審查和突破性治療指定。它還獲得了孤兒藥稱號。目前，超過 35 項涉及 2500 多名患者的臨床試驗正在進行或已經完成，以進一步研究并擴大 acalabrutinib 的治療用途。

       ®Tafamidis（Vyndaqel®）

       Tafamidis是一種小分子抑制劑，由斯克里普斯研究中心與輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)，用于治療轉甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經病 (TTR-FAP)。之后FDA又批準 tafamidis 用于治療由轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性 (ATTR-CM，transthyretin-mediated amyloidosis) 引起的成人心臟?。ㄐ募〔?，cardiomyopathy）。ATTR 是由身體器官和組織中稱為淀粉樣蛋白的特定蛋白質異常沉積引起的。

       參考文獻

       [1] Designating an Orphan Product: Drugs and Biological Products. Available online: https://www.fda.gov/industry/medical-products-rare-diseases-and-conditions/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products

       [2] EMA Orphan Designation: Overview. Available online: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/orphan-designation-overview

       [3] U.S. Congress. H.R. 1—An Act to Provide for Reconciliation Pursuant to Titles II and V of the Concurrent Resolution on the Budget for Fiscal Year 2018.

       [4] Zhang, M.; Zhu, C.; Jacomy, A.; Lu, L.J.; Jegga, A.G. The Orphan Disease Networks. Am. J. Hum. Genet. 2011, 88, 755–766.

       [5] Kontoghiorghe, C.N. World Health Dilemmas: Orphan and Rare Diseases, Orphan Drugs and Orphan Patients. WJM 2014, 4, 163.

       [6] Orphan Drugs: From Niche to Mainstream. Available online: https://www.pharmexec.com/view/orphan-drugs-from-niche-to-mainstream

       [7] Berglof A, Hamasy A, Meinke S, Palma M, Krstic A, Mansson R, Kimby E, Osterborg A, Smith CI: Targets for Ibrutinib Beyond B Cell Malignancies. Scand J Immunol. 2015, 82, 208-217.

       [8] FDA Approved Drug Products: Imbruvica (ibrutinib) oral capsules.

       [9] Janssen Biotech: IMBRUVICA for Previously Treated cGVHD in Children 1 Year and Older.

       [10] Ridley, K.; Condren, M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2020, 25, 192–197.

       [11] Hughes, D. L. Patent Review of Synthetic Routes and Crystalline Forms of the CFTR-Modulator Drugs Ivacaftor, Lumacaftor, Tezacaftor, and Elexacaftor. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2302–2322.

       [12] Shaughnessy, C. A. et al. Elexacaftor Is a CFTR Potentiator and Acts Synergistically with Ivacaftor during Acute and Chronic Treatment. Sci. Rep. 2021, 11, 19810.

       [13] Fiedorczuk, K. et al. Molecular Structures Reveal Synergistic Rescue of Δ508 CFTR by Trikafta Modulators. Science 2022, 378, 284–290.

       [14] Lapini, A. et al. Monitoring patients with metastatic hormone-sensitive and metastatic castration-resistant prostate cancer: a multidisciplinary consensus Document. Cancers (Basel). 2019, 11, 1908.

       [15] McKeage, K. Ruxolitinib: A Review in Polycythaemia Vera. Drugs. 2015, 75, 1773–1781.

       [16] Przepiorka, D. et al. FDA Approval Summary: Ruxolitinib for Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease. Oncologist 2020, 25, e328–e334.

       [17] Novartis: Novartis provides update on RUXCOVID study of ruxolitinib for hospitalized patients with COVID-19.

       [18] Deeks, E.D. Venetoclax: First Global Approval. Drugs 2016, 76, 979–987.

       [19] FDA Approved Drug Products: Venclexta (venetoclax) oral tablets.

       [20] Byrd, J. C. et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N. Engl. J. Med. 2016, 374, 323–332.

       [21] Astra Zeneca Press Release: US FDA Approves Astrazeneca's Calquence for Adult Patients with Previously-Treated Mantle Cell Lymphoma.

       [22] Karumanchi, K. et al. A New Synthesis of Tafamidis via Zinc-MsOH Mediated Reductive Cyclisation Strategy. J. Chem. Sci. 2021, 133, 48.

       [General] Benedetto Tiz, D. et al. Top Selling (2026) Small Molecule Orphan Drugs: A Journey into Their Chemistry. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 930.