3月9日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）對羅氏公司的維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，商品名：Polivy），能否作為既往未經(jīng)治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的一線治療進行評估，經(jīng)過5小時的討論，專家組最終以11:2的比例，支持維泊妥珠單抗聯(lián)合R-CHP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松）在既往未經(jīng)治療的DLBCL患者中具有理想的獲益—風險比，F(xiàn)DA預計將在2023年4月2日之前對維泊妥珠單抗的sBLA做出正式裁決。

       下面我們從頭來了解一下維泊妥珠單抗的故事。

       淋巴瘤經(jīng)典治療方案R-CHOP

       淋巴瘤作為常見的惡性腫瘤之一，目前在中國的發(fā)病率約為6.68/10萬，每年大約有10萬名新發(fā)淋巴瘤患者，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）約占70%。在NHL中，DLBCL是最常見的侵襲性惡性淋巴瘤，預后較差。

       作為精準治療藥物的開拓者，靶向CD20的利妥昔單抗（Rituximab），為DLBCL的治療帶來了革命性的改變。利妥昔單抗由羅氏研發(fā)，是一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合單克隆抗體，能與B細胞表面特異性跨膜蛋白CD20結(jié)合，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用、補體依賴的細胞毒作用及細胞凋亡途徑殺傷CD20陽性的B細胞。作為第一代抗CD20單抗，利妥昔單抗于1997年首先在美國獲批，之后在歐盟（1998年）、日本（1998年）和中國（2000年）相繼上市。

       多年來，由利妥昔單抗聯(lián)合四種化療藥物組成的R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）是DLBCL的一線標準治療，能使50-60%的患者實現(xiàn)臨床治愈。在國內(nèi)外權(quán)威指南中，均推薦R-CHOP作為DLBCL一線治療的首選方案。20多年來，以利妥昔單抗為基石的R-CHOP方案一直是治療DLBCL的金標準。

       不過，對于50-60%的治愈率，仍存在未滿足的臨床需求。首先，有10-15%的DLBCL患者屬于R-CHOP方案難治性，這類患者預后不理想，中位總生存期（mOS）僅有6.3個月。另有20-30%的患者易復發(fā)，這類患者的mOS僅有14.6個月。

       面對初治耐藥、難治或復發(fā)患者，臨床上需要研發(fā)更精準、高效的治療藥物。

       維泊妥珠單抗，超越R-CHOP

       20多年來，研究者們一直沒有中斷對DLBCL的研究，直到維泊妥珠單抗的成功，才改變了DLBCL的治療標準。

       維泊妥珠單抗是首 款B細胞抗原受體（BCR）復合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）靶向抗體偶聯(lián)物（ADC），于2019年6月10日獲FDA批準上市，用于治療先前至少接受過兩次治療的復發(fā)難治性（r/r）DLBCL成人患者。

       BCR位于B細胞膜表面，在識別抗原后快速啟動免疫活化，寡聚形成信號轉(zhuǎn)導微簇體，聚集在抗原刺激極性界面，形成免疫突觸，構(gòu)成免疫活化連續(xù)性觸發(fā)平臺，負責跨膜信號轉(zhuǎn)導以及抗原攫取。若BCR信號傳導發(fā)生異常，將可能導致B細胞相關(guān)疾病，如B細胞惡性腫瘤，免疫缺陷和自身免疫性疾病等。

       CD79是BCR的組成部分，由CD79a（也稱為Igα）和CD79b（也稱為Igβ）兩條肽鏈組成。其中CD79b在超過90%的B細胞淋巴瘤中異常表達，與抗體結(jié)合后被迅速內(nèi)吞并遞送至溶酶體內(nèi)。因此，CD79b成為靶向遞送細胞毒 性劑的潛在靶點，在DLBCL和濾泡性淋巴瘤等領(lǐng)域的藥物開發(fā)中具有重要意義。同時，臨床前研究也證明了以CD79b作為結(jié)合位點，比靶向CD79a更加高效，因此CD79b成為發(fā)揮ADC作用機制的理想靶標。

       維泊妥珠單抗作為一種靶向CD79b的創(chuàng)新型ADC藥物，由抗CD79b單克隆抗體polatuzumab、細胞毒 性成分monomethyl auristatin（MMAE）和可切割連接子組成。其作用機制為polatuzumab與CD79b靶點結(jié)合，內(nèi)化后連接子被溶酶體蛋白酶裂解，釋放的MMAE與微管蛋白結(jié)合，進而破壞微管結(jié)構(gòu)、抑制細胞分裂、誘導細胞凋亡，殺死腫瘤細胞，值得一提的是，polatuzumab在B細胞內(nèi)吞降解后，釋放的MMAE效力是治療霍奇金淋巴瘤的抗有絲分裂藥物長春花堿的200倍。

       維泊妥珠單抗作用機制

       維泊妥珠單抗一線治療DLBCL的申請主要基于一項III期POLARIX臨床試驗。這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，研究共納入879例既往未經(jīng)治療的DLBCL患者，其中有160例亞洲患者，按照1:1的比例隨機分為維泊妥珠單抗聯(lián)合R-CHP組（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松）或R-CHOP組。

       中位隨訪28.2個月，結(jié)果顯示，與R-CHOP組相比，維泊妥珠單抗聯(lián)合R-CHP組的2年P(guān)FS率顯著提高（76.7%vs70.2%），疾病進展或死亡風險降低27%（HR=0.73，P=0.02）。

       次要終點方面，與R-CHOP組相比，維泊妥珠單抗聯(lián)合R-CHP組的2年無事件生存（EFS）率顯著提高（75.6%vs69.4%，HR=0.75，P=0.02），但2年總生存（OS）率（88.7%vs88.6%，HR=0.94，P=0.75）未有顯著差異，研究者對此分析認為，需要更長的隨訪時間。

       此次ODAC會議上，進一步延長了隨訪時間，中位隨訪時間39.7個月，結(jié)果顯示，維泊妥珠單抗聯(lián)合R-CHP組顯示出持久的PFS獲益（HR=0.76），OS（HR=0.94，P=0.73）目前仍未成熟。

       安全性方面，結(jié)果與之前的試驗一致，維泊妥珠單抗聯(lián)合R-CHP組與R-CHOP組的安全性類似。此外，POLARIX研究也對以中國人群為主的亞洲組數(shù)據(jù)進行了分析，結(jié)果顯示，PFS獲益及其他關(guān)鍵療效結(jié)果與全球研究結(jié)果一致（2年P(guān)FS率66.5%vs74.2%），降低疾病進展、復發(fā)或死亡的相對風險達36%，且安全性特征相當。

       2023年1月13日，維泊妥珠單抗的兩項適應(yīng)癥獲得中國藥監(jiān)局批準，獲批適應(yīng)癥為：（1）聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松，適用于治療既往未經(jīng)治療的DLBCL成人患者；（2）聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗，用于不適合接受造血干細胞移植的復發(fā)或難治性DLBCL成人患者。

       目前，維泊妥珠單抗已在全球60多個國家或地區(qū)獲批上市，其銷售額也在逐步放量，2022年全球銷售額達到4.58億美金，同比增長70%，CD79b成為羅氏繼CD20后又一在DLBCL方面的成功靶點。

       國內(nèi)藥企布局情況

       維泊妥珠單抗的研發(fā)成功也吸引了國內(nèi)藥企的布局，新港生物/東曜藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的CD79b ADC新藥NBT508，恒瑞制藥研發(fā)的SHR-A1912已經(jīng)進入臨床階段，兩者均處于臨床I期，華東醫(yī)藥與Provention Bio合作開發(fā)了CD32b/CD79b雙抗療法PRV-3279，信達生物開發(fā)了CD3/CD79b雙抗免疫療法。

       其中新港生物的NBT508系利用公司特有的定點偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)，于2021年7月啟動I期臨床研究。研究計劃入組39例NHL患者，NBT508的爬坡劑量范圍為0.1mg/kg至2.4mg/kg，共設(shè)置6個劑量組，每3周給藥一次。

       恒瑞的SHR-A1912于2021年11月啟動I期臨床試驗，以評估SHR-A1912在B細胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。

       華東醫(yī)藥與Provention Bio合作開發(fā)的PRV-3279作為一種靶向B細胞表面蛋白CD32b和CD79b的人源化雙抗，能阻斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他B細胞介導的自身免疫性疾病進展。目前，PRV-3279正處于臨床II期研究階段，適應(yīng)癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。

       維泊妥珠單抗的上市，曾被譽為20年來治療r/r DLBCL的一個重大突破。如今，雖未得到FDA的正式裁決，但是通過ODAC的大考，意味著維泊妥珠單抗一線治療DLBCL的曙光已現(xiàn)。相信隨著對CD79b研究的不斷深入，未來將會有更多創(chuàng)新藥物，帶來廣闊的應(yīng)用前景和市場空間。

       參考來源

       https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/march-9-2023-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-03092023.

       Burger J A, Wiestner A. Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances[J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(3): 148- 167.

       Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47): 7359-7368.

       《國內(nèi)首家：東曜藥業(yè)/新港生物CD79b ADC啟動臨床》，Armstrong生物藥資訊，2021-09-09.