60年研發(fā)黑洞，一朝三王「撞線」

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作者：乖扁豆來源：藥智網(wǎng)

2023-03-10

近日，輝瑞、葛蘭素史克先后宣布其研發(fā)的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗獲得FDA疫苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢委員會(huì)推薦，有望突破上市。1月份，Moderna宣布其靶向RSV的mRNA疫苗mRNA-1345三期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，計(jì)劃在2023年上半年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

近日，輝瑞、葛蘭素史克先后宣布其研發(fā)的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗獲得FDA疫苗與相關(guān)生物制品產(chǎn)品咨詢委員會(huì)推薦，有望突破上市。

無獨(dú)有偶，今年1月份，Moderna宣布其靶向RSV的mRNA疫苗mRNA-1345三期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，計(jì)劃在2023年上半年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。

60年折戟沉沙，壓抑超過半世紀(jì)的RSV疫苗，2023年終于迎來曙光，開啟超百億美金的黃金賽道。

RSV為何物，

竟造就60年研發(fā)黑洞？

RSV即呼吸道合胞病毒，是一種常見的呼吸道病毒，屬于副黏病毒科的肺病毒屬，由于其感染后可形成類似“合胞體”的大細(xì)胞結(jié)構(gòu)，因此，被形象地賦予了呼吸道“合胞”病毒的名稱。

RSV也是一種十分“狡猾”的病毒，專挑“軟柿子”捏，嬰幼兒、老年人一直深受其害，它是全球嬰幼兒呼吸道疾病的主要病原。

同時(shí)，RSV可以通過呼吸道飛沫、氣溶膠、污染物表面進(jìn)行傳播，因此具有高度傳染性。

當(dāng)?shù)挚沽θ醯娜后w感染后，它的威脅有可能是致命的。

因?yàn)?，它除了表現(xiàn)出一般的發(fā)燒、鼻塞、流涕、咳嗽等上呼吸道感染癥狀外，還可能出現(xiàn)喘息癥狀，甚至發(fā)展成喘憋性肺炎，出現(xiàn)缺氧、喂養(yǎng)困難、難以入睡等癥狀，若患者伴有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、慢性心力衰竭等疾病，那危害性會(huì)更大。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，每年約有3500萬兒童感染RSV，全球65歲以上老年人嚴(yán)重感染發(fā)病人數(shù)約有490萬人。

每年在全球，RSV導(dǎo)致約有20萬兒童和1.4萬成人死亡。

從去年秋天開始，RSV疾病在美國及歐洲肆虐。

美國媒體報(bào)道稱，美國超過70%的兒科醫(yī)院病床已經(jīng)被占滿，而患者基本是感染了RSV。

在我國，RSV兒童患者約有300萬人，5歲以下兒童急性呼吸道感染疾病中，46.9%因病毒感染引起，其中RSV構(gòu)成比達(dá)25.7%，超過鼻病毒、副流感病毒和流感病毒，是造成兒童急性下呼吸道感染第1位的病毒病原。

平均每天有2500名幼兒因RSV感染住院，一年有高達(dá)7400名幼兒因此死亡。

目前，RSV感染是尚未獲得有效疫苗和針對(duì)性治療手段的主要傳染病之一。

全球僅有帕利珠單抗一款產(chǎn)品獲批用于特定高危嬰幼兒RSV預(yù)防，每月注射一次，單劑成本可達(dá)1000-3000美元，并且由于中和能力不高，帕利珠單抗預(yù)防效果有限、預(yù)防持續(xù)時(shí)間較短、患者覆蓋面窄，但在過去十年里仍達(dá)到16億美元銷售峰值。

據(jù)預(yù)測(cè)，全球RSV藥物整體市場(chǎng)規(guī)模（包括治療藥物及預(yù)防藥物），預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增長(zhǎng)至2030年的128億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到21.4%。

全球RSV藥物整體市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

圖1 全球RSV藥物整體市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

作為三大呼吸道疾病之一，RSV有望迎來百億美金的藍(lán)海市場(chǎng)。

60年沉淀，

一朝三王「撞線」

1957年，RSV在人體發(fā)現(xiàn)后，一度吸引了各大藥企的目光。

輝瑞是“第一個(gè)吃螃蟹的人”，其研發(fā)的RSV福爾馬林滅活疫苗是第一個(gè)進(jìn)入臨床研發(fā)的產(chǎn)品。

然而，輝瑞的RSV福爾馬林滅活疫苗并沒有起到預(yù)想中的作用，反而出現(xiàn)了疾病增強(qiáng)作用，導(dǎo)致接種人員在感染RSV后病情加重。

由于出現(xiàn)了受試兒童死亡事件，F(xiàn)DA緊急暫停了所有RSV疫苗的臨床研究。

在當(dāng)時(shí)，減活或滅活疫苗是一項(xiàng)成熟的技術(shù)，大家都不明白為什么其他疫苗的成功不能復(fù)制到RSV中。

科學(xué)家通過研究RSV的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)RSV是一種單鏈RNA病毒，包括8種結(jié)構(gòu)蛋白和3種非結(jié)構(gòu)蛋白。

其中融合蛋白（F蛋白）和粘附蛋白（G蛋白）是病毒入侵人體的關(guān)鍵，二者都可以成為病毒研發(fā)的理想靶點(diǎn)，而由于G蛋白變異較多相對(duì)不穩(wěn)定，F(xiàn)蛋白便成為了重要靶點(diǎn)。

但是，F(xiàn)蛋白有兩副“面孔”，在感染人體之前，F(xiàn)蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，而在感染人體后，F(xiàn)蛋白又會(huì)不可預(yù)測(cè)地轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的融合后(post-F)結(jié)構(gòu)。

結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性極大地增加了疫苗的開發(fā)研發(fā)難度。

但是，結(jié)構(gòu)的解碼也讓陷入沉默期的RSV疫苗賽道煥發(fā)第二春。

科學(xué)家們開始探索并掌握穩(wěn)定pre-F蛋白的策略。

GSK、輝瑞、阿斯利康、強(qiáng)生、賽諾菲等MNC相繼入局，也相繼折戟……

最接近終點(diǎn)的是Novavax公司研制的RSV F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），它曾在II期研究中曾大獲全勝，公司市值也一度走高。

然而，在臨門一腳中，因?yàn)镮II期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻未達(dá)到主次要臨床終點(diǎn)而宣告失敗，Novavax公司也險(xiǎn)些破產(chǎn)。

因此，RSV一直被稱是疫苗界的研發(fā)黑洞。

每一次的失敗，都是前行的一點(diǎn)亮光，最終都會(huì)匯聚成照亮人類健康的燈塔。

以DS-Cav1的序列基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的pre-F蛋白，終于實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的目標(biāo)，也將RSV疫苗從屢戰(zhàn)屢敗的深淵中拯救出來。

GSK、輝瑞、Moderna先后獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格和突破性療法的認(rèn)定，這一次，III期臨床研究結(jié)果沒有讓人們失望。

表1 RSV疫苗療效數(shù)據(jù)對(duì)比

RSV疫苗療效數(shù)據(jù)對(duì)比