近日，美國(guó)制藥巨頭禮來發(fā)布公告稱，其胰島素產(chǎn)品降價(jià)70%，患者自付費(fèi)用限制在每月35美元。此次調(diào)價(jià)涉及禮來最暢銷的兩款胰島素產(chǎn)品：Humalog（優(yōu)泌樂）和Humulin（優(yōu)泌林），自2023年第四季度生效。此外，禮來非品牌胰島素價(jià)格降至25美元/瓶，為歷史最低，2023年5月1日生效。

       外界多認(rèn)為，此次禮來降價(jià)是對(duì)美國(guó)新政多響應(yīng)。2022年8月，美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署《通貨膨脹削減法案》，規(guī)定醫(yī)療保險(xiǎn)D部分覆蓋的患者的胰島素自付費(fèi)用上限為每月35美元，自2023年1月1日起生效；享受普通醫(yī)療保險(xiǎn)的患者將從2023年7月1日起享受每月35美元的價(jià)格上限。

       但也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，政府壓力或許并不是促使禮來降價(jià)的主要原因。從2022年財(cái)報(bào)發(fā)現(xiàn)，糖尿病為禮來傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)、重點(diǎn)布局疾病領(lǐng)域，該板塊營(yíng)收達(dá)到144.65億美元，同比增長(zhǎng)9.7%，占比總營(yíng)收的51%。

       其中，胰島素產(chǎn)品Humalog（優(yōu)泌樂）銷售額為20.61億美元，同比下降16%；Humulin（優(yōu)泌林）銷售額為10.19億美元，同比下降17%。

       反觀其增長(zhǎng)最強(qiáng)支柱則來自其每周注射1次的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑Trulicity（度拉糖肽），實(shí)現(xiàn)年銷售額73.4億美元，同比增長(zhǎng)15%。

       此外，禮來雙靶點(diǎn)GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑Mounjaro（Tirzepatide）在2022年5月獲FDA批后，實(shí)現(xiàn)快速放量。

       禮來2022年度財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)

       資料來源：禮來公司官網(wǎng)

       不難看來，下調(diào)胰島素價(jià)格或許并不是偶然被迫之舉，可能是禮來主動(dòng)抉擇在糖尿病領(lǐng)域聚焦前景更加廣闊的GLP-1藥物。

       GLP-1，或是下一個(gè)“PD-1”

       胰島素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類健康和糖尿病治療的全新時(shí)代，糖尿病從一種可致命的疾病到現(xiàn)在成為可控的慢性疾病，胰島素的發(fā)現(xiàn)起到了決定性作用。

       在近100年里，胰島素一直是治療糖尿病的一線藥物。其治療意義在于對(duì)生理性胰島素分泌缺陷的補(bǔ)充或替代，在糖尿病治療路徑中始終占有非常重要的地位。

       但在2019年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(EASD)推出了新的醫(yī)治標(biāo)準(zhǔn)指南。指南建議不將胰島素作為2型糖尿病的一線治療，并將GLP-1受體激動(dòng)劑在大多數(shù)情況下作為糖尿病的首選注射療法。

       GLP-1（胰高糖素樣肽-1，glucagon-likepeptide-1）是一種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及加工而成。主要由空腸、回腸和盲腸的L細(xì)胞分泌，并在與腸道，胰 腺，肝 臟，腦等器官的受體GLP-1R結(jié)合后，導(dǎo)致一系列的signaling cascade，最終導(dǎo)致胰島素的分泌，從而降低血糖。

       GLP-1最主要的靶器官是胰 腺，對(duì)β細(xì)胞和α細(xì)胞進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)：

       可以通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌。

       刺激β細(xì)胞的增殖和分化，抑制β細(xì)胞凋亡，從而增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。

       在發(fā)展歷史的很長(zhǎng)時(shí)間里，因GLP-1半衰期特別短，在體內(nèi)易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限制了其在臨床上的使用。

       圖片來源：申港證券研究報(bào)告截圖

       9款新藥上市，400億市場(chǎng)風(fēng)起云涌

       自從GLP-１降低血糖的作用被發(fā)現(xiàn)以來，GLP-1成為很多藥企研究的熱門靶點(diǎn)。截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的9款GLP-1受體激動(dòng)劑中，包括4款短效制劑（艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、貝那魯肽）與5款長(zhǎng)效制劑（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽）。

       圖片來源：國(guó)盛證券研究報(bào)告

       在已批準(zhǔn)上市GLP-1受體激動(dòng)劑中，諾和諾德占有三大主導(dǎo)產(chǎn)品，分別是利拉魯肽、索馬魯肽和貝那魯肽。

       據(jù)諾和諾德最新發(fā)布的財(cái)報(bào)，公司全年銷售額達(dá)到1770億丹麥克朗，增長(zhǎng)25%。糖尿病業(yè)務(wù)板塊銷售額達(dá)到1395.48億丹麥克朗，增長(zhǎng)14%。其中GLP-1產(chǎn)品銷售額達(dá)到833.71億丹麥克朗，增長(zhǎng)42%。

       值得一提的是其司美格魯肽注射針Ozempic銷售額達(dá)597.50億丹麥克朗（約84.39億美元），增長(zhǎng)61%；司美格魯肽的口服制劑Rybelsus銷售額為112.99億丹麥克朗（約15.69億美元），增長(zhǎng)114%；而胰島素銷售額下降11%。

       除諾和諾德外，禮來的搶先布局也毫不遜色。

       2014年，禮來對(duì)比諾和諾德的“me better”度拉糖肽獲FDA批準(zhǔn)上市，每周僅需給藥一次。

       2022年5月，Tirzepatide（替西帕肽）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病血糖控制不佳，成為首 款獲得FDA批準(zhǔn)的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑，從申請(qǐng)上市到獲得批準(zhǔn)僅用時(shí)7個(gè)月。

       2022年9月7日，Tirzepatide的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理，即將登陸中國(guó)市場(chǎng)。根據(jù)禮來2022年財(cái)報(bào)顯示，度拉糖肽收入74.40億美元，增長(zhǎng)15%。Tirzepatide上市首年收入4.83億美元，增長(zhǎng)迅速，有望成為該領(lǐng)域新增長(zhǎng)點(diǎn)。

       多靶點(diǎn)組合，重塑全球競(jìng)爭(zhēng)格局

       從禮來的Tirzepatide（替西帕肽）獲批上市開始，GLP-1單靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)的全球格局正在被打破。目前，雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑已經(jīng)成為下一代糖尿病領(lǐng)域激烈競(jìng)爭(zhēng)的“寵兒”。從目前披露的信息來看，主要有以下組合方式：

       GCG/GLP-1R雙靶點(diǎn)

       該領(lǐng)域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信達(dá)生物等企業(yè)率先著手布局。

       其中，信達(dá)生物的IBI362有望成為國(guó)產(chǎn)第一款雙靶點(diǎn)降糖減肥新藥。這是信達(dá)生物制藥與禮來制藥共同推進(jìn)的一款與哺乳動(dòng)物OXM類似的長(zhǎng)效合成肽（OXM3），目前臨床進(jìn)展已至III期。

       2021年9月，信立泰以400萬美元預(yù)付款從韓國(guó)D&D公司獲得了DD01在中國(guó)大陸地區(qū)的獨(dú)家許可權(quán)，目前尚未在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床。派格醫(yī)藥的PB-718、圖微安創(chuàng)的TB001等也處在不同的臨床階段中。

       GIP/GLP-1R雙靶點(diǎn)

       在這一領(lǐng)域，除了已經(jīng)獲批上市的禮來Tirzepatide（替西帕肽）外，國(guó)外生物技術(shù)公司布局GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑的企業(yè)有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有兩款產(chǎn)品，分別是CT-868和CT-388，CT-868進(jìn)展至II期臨床，CT-388和Viking的VK-2735在I期臨床。

       國(guó)內(nèi)企業(yè)在近年來也開始積極布局。2021年6月，華東醫(yī)藥以400萬美元的首付款，從日本SCOHIA pharma公司引進(jìn)了GLP-1/GIP受體雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑SCO-094。同年的4月，華東醫(yī)藥還收購(gòu)了擁有2款GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑的道爾生物。

       翰森制藥旗下的HS-20094，是一款每周1次的皮下注射制劑，已于2021年11月啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。

       和澤醫(yī)藥與道爾生物合作開發(fā)的HZ010是一款GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，目前已在國(guó)內(nèi)期待臨床試驗(yàn)。

       2023年1月，博瑞醫(yī)藥的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑BGM0504獲批臨床。

       此外，恒瑞醫(yī)藥子公司拓界生物已公布的管線中，也有GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的身影。

       FGF21/GLP-1R雙靶點(diǎn)

       成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是一種可以調(diào)節(jié)糖脂代謝的內(nèi)分泌激素，臨床有多款FGF21單靶點(diǎn)藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應(yīng)癥中取得了初步的研究進(jìn)展。因此有部分企業(yè)開始探索GLP-1R/FGF21雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的治療效果。

       其中，東陽光藥的HEC88473是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動(dòng)劑，目前處于I期臨床研究階段。

       正大天晴的FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026目前正在新西蘭開展I期臨床，國(guó)內(nèi)已提交臨床申請(qǐng)。

       勃林格殷格翰則在2019年從Yuhan公司引進(jìn)了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動(dòng)劑YH-25724。

       GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點(diǎn)

       各類GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑的成功研發(fā)，也引發(fā)了對(duì)同時(shí)激動(dòng)這3種靶受體的單分子激動(dòng)劑的研究。

       禮來的LY3437943是一款 GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動(dòng)劑，對(duì)葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣多肽（GLP-1）、胰高血糖素受體具有強(qiáng)大的活性。

       據(jù)研究數(shù)據(jù)表明，12周可減重8.96公斤。另外韓美制藥的HM15211處于II期臨床，賽諾菲的SAR441255在I期臨床。

       值得一提的是，GLP除了在降糖領(lǐng)域外，也成為阿爾茨海默病(AD)的研發(fā)熱門靶點(diǎn)。

       近年來有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過增強(qiáng)有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認(rèn)知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激，并且可緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解下降，從而導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。

       其機(jī)制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調(diào)節(jié)星形細(xì)胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并為AD的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持。

       據(jù)ClinicalTrials顯示，諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國(guó)際多中心III期臨床，2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國(guó)啟動(dòng)III期臨床，針對(duì)輕度阿爾茲海默癥。

       國(guó)內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥，目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應(yīng)癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。

       小 結(jié)

       從發(fā)現(xiàn)GLP-1到現(xiàn)在，已經(jīng)過去了半個(gè)世紀(jì)，它的出現(xiàn)為人類對(duì)抗糖尿病提供了一種新的途徑。如今，還有一大批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GLP-1R激動(dòng)劑，未來將迎來一次大爆發(fā)，讓我們一起期待誰將是下一個(gè)“重磅炸 彈”。

       參考資料：

       [1] 華創(chuàng)證券，跨國(guó)藥企2022年財(cái)報(bào)梳理

       [2] 國(guó)金證券，從強(qiáng)效降糖藥到神奇減肥藥：GLP-1 風(fēng)云再起

       [3] 國(guó)金證券，解碼超重改善熱門靶點(diǎn) GLP-1R