內(nèi)容提要

       自1996年Avonex獲批上市以來，近30年，渤健向來都是多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）領(lǐng)域的先驅(qū)者，致力于開發(fā)多發(fā)性硬化癥的變革性療法，旗下?lián)碛胸S富的MS產(chǎn)品管線。

       然而，近年來，受到核心產(chǎn)品專利到期、新藥不斷涌現(xiàn)等因素影響，渤健的核心產(chǎn)品銷量斷崖式下降。

       未來，多發(fā)性硬化癥市場競爭格局會如何轉(zhuǎn)變？曾經(jīng)的市場第一渤健又會如何應(yīng)對市場挑戰(zhàn)？誰又將在競爭越發(fā)激烈的市場中拔得頭籌，無往不利？

       渤健主要多發(fā)性硬化產(chǎn)品銷量情況（單位：億美元）

資料來源：企業(yè)年報，作者繪制

       羅氏：MS新霸主

       Ocrevus摘得桂冠，新藥Fenebrutinib處于III期臨床

       2022年，Ocrevus全球銷量高達(dá)64億美元，成為羅氏去年最暢銷的產(chǎn)品，同時，Ocrevus也幫助羅氏打敗渤健，摘得多發(fā)性硬化市場的“桂冠”。

       Ocrevus是一種針對CD20陽性B細(xì)胞的人源化單克隆抗體，是全球首 個也是唯一可以治療復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）和原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）兩種類型多發(fā)性硬化的藥物，Ocrevus能夠有效的抑制疾病進(jìn)展，相較于其他多發(fā)性硬化治療藥物，Ocrevus的治療效果更具有持久性。

       此外，羅氏針對Ocrevus開展了進(jìn)一步的研究，利用最新的臨床數(shù)據(jù)來更好地滿足MS患者群體的需求。羅氏開展了兩項雙盲隨機(jī)III期試驗（即針對RRMS的研究稱為MUSETTE，另一項針對PPMS的研究稱為GAVOTTE），旨在測試更高劑量的Ocrevus可以更有效的降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，且不存在安全性問題。

       羅氏開展Ocrevus高劑量臨床試驗

資料來源：Roche Pharma Day 2022

       療效好，銷量高，Ocrevus在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域無疑是明星藥物，但羅氏并未止步于此。2020年，羅氏啟動新藥Fenebrutinib的III期臨床試驗項目（針對RRMS的研究為FENhance；針對PPMS的研究為FENtrepid），在FENtrepid研究中，F(xiàn)enebrutinib將與Ocrevus在PPMS患者中進(jìn)行頭對頭比較。

       羅氏Fenebrutinib III期臨床項目

資料來源：Roche Pharma Day 2022

       Fenebrutinib是一款口服，高選擇性的可逆型BTK抑制劑，也是全球唯一進(jìn)入臨床3期MS研究的非共價BTK抑制劑，用于治療復(fù)發(fā)型MS和原發(fā)性進(jìn)行型MS。該藥物不僅可與BTK較長時間結(jié)合來模擬共價抑制劑的持久抑制作用，還有可能限制脫靶效應(yīng)，獲得更佳的安全性。此外，雙重作用機(jī)制也是Fenebrutinib的獨特優(yōu)勢，它能夠同時抑制血液中的B細(xì)胞和髓系譜系細(xì)胞，有潛力減輕MS誘發(fā)的急性和慢性炎癥。

       賽諾菲，諾華：MS中流砥柱

       Tolebrutinib（賽諾菲）、Remibrutinib（諾華）進(jìn)入III期臨床

       除了羅氏以外，賽諾菲和諾華在MS領(lǐng)域的研發(fā)實力也不容小覷。

       從獲批產(chǎn)品來看，賽諾菲和諾華均有MS重磅創(chuàng)新藥問世。

       諾華的西尼莫德是一款鞘氨醇-1-磷酸受體，是FDA批準(zhǔn)的首 個治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的上市藥物；奧法妥木單抗是一款全人源抗CD20單抗，可顯著減少年復(fù)發(fā)率和總體殘疾進(jìn)展風(fēng)險，并具有良好的安全性。自上市以來，西尼莫德和奧法妥木單抗市場表現(xiàn)整體向好，全球銷量提速明顯，在一定程度上，可以緩解芬戈莫德因?qū)＠狡趯?dǎo)致的銷售額下降。

       賽諾菲的特立氟胺是一款具有抗炎作用的免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制二氫乳清酸脫氫酶。特立氟胺無疑是賽諾菲的“搖錢樹”，上市十年，全球銷量持續(xù)攀升，2022年，特立氟胺為賽諾菲貢獻(xiàn)了22億美元的營收。

       近五年MS藥物銷量表現(xiàn)情況（單位：億美元）

資料來源：企業(yè)年報，作者整理

       備注：缺失2018年銷量數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，銷量增速為同比增速，其余產(chǎn)品為2018-2022CAGR

       從在研產(chǎn)品來看，諾華、賽諾菲持續(xù)在MS領(lǐng)域布局，旗下各有兩款在研MS創(chuàng)新藥。

       諾華方面，Remibrutinib是一款BTK抑制劑，用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥，目前正處于III期臨床試驗階段。Remibrutinib能夠與B細(xì)胞和髓系細(xì)胞的BTK酶共價結(jié)合，在抑制BTK活性的同時，降低藥物的全身性暴露，降低不良事件和藥物相互作用的風(fēng)險。

       另一款在研療法CLS12311，旨在通過利用免疫耐受治療多發(fā)性硬化，以延緩疾病進(jìn)展。CLS12311是一家成立于2015年的蘇黎世初創(chuàng)企業(yè)Cellerys的管線資產(chǎn)，諾華與Cellerys公司簽署了一項合作協(xié)議并收購Cellerys的期權(quán)，根據(jù)協(xié)議，諾華將支持CLS12311療法的開發(fā)，并有權(quán)選擇在未來幾年完成臨床II期后收購Cellerys。

       MS在研產(chǎn)品情況

資料來源：公司官網(wǎng)，作者整理

       賽諾菲方面，Tolebrutinib是口服BTK酶小分子抑制劑，目前正處于臨床III期。一項針對復(fù)發(fā)型MS的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，48周治療后，接受60mgTolebrutinib治療的患者在48周期間的年復(fù)發(fā)率較低。在此期間，89.5%的患者沒有復(fù)發(fā)的情況。此外，最新數(shù)據(jù)顯示，Tolebrutinib可以影響疾病進(jìn)展，具備減緩患者殘疾發(fā)病風(fēng)險累積的治療潛力。

       Tolebrutinib具有降低MS患者殘疾發(fā)病風(fēng)險累積的潛力

資料來源：公司官網(wǎng)

       另外，賽諾菲還有一款新藥Frexalimab（SAR441344）正處于臨床II期中，該藥物是一款靶向CD40配體的單克隆抗體，未來，該藥物的安全性、有效性還有待在臨床試驗中被驗證。

       渤健的攻守道

       3款新藥+非藥物療法

       雖然近兩年渤健的阿爾茨海默病新藥保守爭議，引來高度的市場關(guān)注，然而，多發(fā)性硬化癥才是渤健最核心的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，曾經(jīng)的“爆款”富馬酸二甲酯專利到期，全球銷量由峰值44億美元下滑至14億美元，而持續(xù)拓展MS產(chǎn)品管線，正是彌補(bǔ)核心產(chǎn)品銷量斷崖式下降的戰(zhàn)略舉措。

       目前，渤健旗下共有3款新藥進(jìn)入臨床I期階段，分別為BIIB107、BIIB091和BIIB061。

       BIOGEN旗下MS產(chǎn)品管線情況

資料來源：MS Portfolio

       基于那他珠單抗的成熟經(jīng)驗，BIIB107靶向VLA4整合素，從而阻斷淋巴細(xì)胞通過血腦屏障轉(zhuǎn)運，并持續(xù)抑制免疫活性。在動物試驗中，BIIB107表現(xiàn)出劑量依賴性PK和比那他珠單抗更持久的受體占用率。

       BIIB107整合素抗體

資料來源：MS Portfolio

       目前，渤健的3款MS新藥尚處于早期臨床階段，對新藥有效性下判斷還為時過早，但從靶點/機(jī)制的角度來看，不免有些依葫蘆畫瓢之感，渤健在MS新藥管線開發(fā)上似乎是遇到了創(chuàng)新乏力的瓶頸。

       除了藥物治療外，渤健正在研發(fā)MS創(chuàng)新非藥物療法。

       渤健與數(shù)字療法公司MedRhythms達(dá)成研發(fā)合作，基于MedRhythms公司技術(shù)平臺在神經(jīng)科學(xué)和音樂方面的科學(xué)進(jìn)展，共同開發(fā)數(shù)字療法MR-004，用于治療多發(fā)性硬化癥患者的步態(tài)障礙，可能提高M(jìn)S患者的運動獨立性，改善患者的生活質(zhì)量。目前，數(shù)字療法MR-004正在兩項可行性研究中接受評估，未來基于研究結(jié)果，還將啟動注冊性臨床試驗。

       根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，到2030年，全球多發(fā)性硬化癥藥物市場將增長到315億美元，伴隨頭部企業(yè)的持續(xù)發(fā)力，多發(fā)性硬化癥市場競爭越發(fā)激烈，持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新，擁有具有競爭力的管線資產(chǎn)，才是企業(yè)實現(xiàn)無往不利的關(guān)鍵所在。MS市場的風(fēng)云變幻，我們拭目以待。

       參考資料

       公司官網(wǎng)，公司年報

       •Novartis R&D Day, 2021

       •Biogen MS Portfolio, 2021

       •Roche Pharma Day, 2022