PD-1之后，最火熱的賽道，必然屬于ADC賽道。

       DS-8201的橫空出世，一次又一次刷新了人們對(duì)于HER2 ADC藥物，乃至整個(gè)ADC賽道的期待。

       2月24日，阿斯利康/第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201在國(guó)內(nèi)獲批上市，意味著國(guó)內(nèi)這一市場(chǎng)新時(shí)代的到來(lái)。不過(guò)，機(jī)會(huì)不只屬于DS-8201。

       ADC藥物由抗體、連接子、毒素等諸多零件構(gòu)成，每一個(gè)零件都有創(chuàng)新空間，因此藥企可以通過(guò)差異化設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)共生共存。

       目前來(lái)看，國(guó)內(nèi)選手或能憑借各自ADC技術(shù)實(shí)力、差異化的適應(yīng)癥開發(fā)策略、商業(yè)化策略，與DS-8201一起，將國(guó)內(nèi)HER2 ADC賽道推向一個(gè)新高度，正如PD-1市場(chǎng)一樣。

       接下來(lái)，HER2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局究竟會(huì)如何演變？讓我們拭目以待。

       共生共存

       DS-8201進(jìn)入中國(guó)，其他國(guó)產(chǎn)HER2 ADC還有得玩嗎？答案是肯定的。核心邏輯在于兩點(diǎn)。

       其一，ADC藥物注定是一個(gè)錯(cuò)位爭(zhēng)鋒的市場(chǎng)。

       一款成功的創(chuàng)新藥，需要在“安全性、耐受性、療效、可負(fù)擔(dān)性、可及性”五個(gè)維度，做到相對(duì)的平衡。在生物技術(shù)大航海時(shí)代，任何一款A(yù)DC藥物，都很難做到全面領(lǐng)先。

       例如，雖然DS-8201療效出色，但是間質(zhì)性肺炎這一安全性問(wèn)題將會(huì)影響患者的預(yù)后。

       雖然經(jīng)過(guò)良好的預(yù)后管理影響并不大，但最大的難點(diǎn)也在于預(yù)后管理，對(duì)醫(yī)護(hù)人員要求較高存在一定挑戰(zhàn)。市場(chǎng)認(rèn)為，間質(zhì)性肺炎對(duì)DS-8201適應(yīng)癥的前推、聯(lián)合療法的開發(fā)，都會(huì)帶來(lái)額外挑戰(zhàn)。

       但其它ADC藥物或許不會(huì)存在這一問(wèn)題。因?yàn)锳DC藥物的毒 性，主要與偶聯(lián)物的穩(wěn)定性和有效載荷的靶外效應(yīng)有關(guān)。目前來(lái)看，已上市的榮昌生物RC48，在臨床中并未觀察到相應(yīng)的間質(zhì)性肺炎副作用。

       安全性等問(wèn)題，主要由技術(shù)實(shí)力影響；而可負(fù)擔(dān)性、可及性等問(wèn)題，則由藥企的商業(yè)化實(shí)力和策略決定。

       不同藥企的商業(yè)化實(shí)力和需要權(quán)衡的因素不同，也會(huì)有所差異。比如，榮昌生物RC48的胃癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應(yīng)癥，上市后迅速進(jìn)入醫(yī)保，大大降低了患者的可負(fù)擔(dān)性；尿路上皮癌因?yàn)槌錾臄?shù)據(jù)和安全性，被CSCO指南全線推薦，從而加速醫(yī)生群體對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)，降低處方難度，增加了可及性。

       就目前來(lái)說(shuō)，定價(jià)策略將是影響DS-8201可負(fù)擔(dān)性的一個(gè)關(guān)鍵因素。其美國(guó)售價(jià)為2478.94美元/100mg，而羅氏的TDM-1在國(guó)內(nèi)經(jīng)歷3次調(diào)價(jià)降至3580元/100mg。

       國(guó)內(nèi)如何定價(jià)取決于DS-8201的定位，若DS-8201定位如K藥一樣，主打自費(fèi)市場(chǎng)，那么國(guó)內(nèi)藥企的機(jī)遇將會(huì)更大。

       其二，國(guó)內(nèi)ADC藥企也有能力與DS-8201錯(cuò)位爭(zhēng)鋒。過(guò)去兩年，國(guó)產(chǎn)ADC大出海足以說(shuō)明，國(guó)內(nèi)藥企實(shí)力并不弱。

       例如，去年12月份，默沙東與科倫藥業(yè)就7款A(yù)DC藥物達(dá)成的百億美元合作，在此之前，科倫藥業(yè)已經(jīng)將Trop2 ADC藥物SKB264，及Claudin 18.2 ADC新藥 SKB315授權(quán)給默沙東。多次合作，足以說(shuō)明默沙東對(duì)科倫藥業(yè)的ADC有較高期待。

       國(guó)產(chǎn)HER2 ADC的實(shí)力同樣不容小覷。恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、康寧杰瑞等藥企都在基于自己的理解，升級(jí)HER2 ADC藥物;榮昌生物的RC48更是被ADC領(lǐng)域元老Seagen引進(jìn)，首付款高達(dá)2億美金，里程碑款也高達(dá)24億美金。

       被驗(yàn)證過(guò)的技術(shù)實(shí)力，讓國(guó)內(nèi)藥企與DS-8201錯(cuò)位爭(zhēng)鋒成為可能。

       實(shí)際上，這也說(shuō)明一點(diǎn)，國(guó)內(nèi)ADC藥物的商業(yè)化預(yù)期，不會(huì)局限在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。達(dá)成合作后，市場(chǎng)便期待在默沙東的運(yùn)作下，科倫藥業(yè)能夠獲得更豐厚的里程碑款；若Seagen與輝瑞的聯(lián)姻之路最終成行，那么，在輝瑞的助力下，榮昌生物RC48的國(guó)際化臨床與商業(yè)化天花板也會(huì)顯著提高。

       總的來(lái)看，DS-8201在國(guó)內(nèi)上市，對(duì)整個(gè)賽道來(lái)說(shuō)利大于弊。DS-8201是一個(gè)強(qiáng)大的對(duì)手不假，但通過(guò)錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)，國(guó)產(chǎn)ADC有望同DS-8201形成合力，推動(dòng)國(guó)內(nèi)HER2 ADC市場(chǎng)持續(xù)向前發(fā)展，邁入一個(gè)新時(shí)代。

       適應(yīng)癥之爭(zhēng)

       當(dāng)然，在HER2 ADC大時(shí)代，誰(shuí)是真正的希望之星，需要通過(guò)具體適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)格局，來(lái)具體分析。

       存在HER2擴(kuò)增或產(chǎn)物異常表達(dá)的腫瘤類型，除了乳腺癌，還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等。

       DS-8201雖強(qiáng)勢(shì)，但在不同適應(yīng)癥中，由于研發(fā)進(jìn)度、臨床數(shù)據(jù)差異等因素，不同HER2 ADC藥物的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)也會(huì)不盡相同。

       1）乳腺癌

       HER2靶向藥市場(chǎng)，最大的莫過(guò)于乳腺癌。全球范圍內(nèi)，乳腺癌都是高發(fā)癌種。其中，大約15%的乳腺癌患者被確診為HER2陽(yáng)性，因此，這是兵家必爭(zhēng)之地。

       要想在乳腺癌領(lǐng)域脫穎而出極度考驗(yàn)技術(shù)和策略，因?yàn)槿橄侔╊I(lǐng)域大有“文章”可做。

       首先，拿HER2陽(yáng)性乳腺癌來(lái)說(shuō)，因?yàn)榛颊叻诸惙浅?fù)雜，若根據(jù)時(shí)間和空間、表型和基因、腫瘤微環(huán)境差異等多個(gè)維度細(xì)分，類型會(huì)極其多樣。按照精準(zhǔn)醫(yī)療的治療思路，應(yīng)該盡可能選擇更細(xì)分的子集，為患者提供個(gè)性化的診療效果最好。

       不過(guò)，目前瞄準(zhǔn)這一方向的國(guó)內(nèi)藥企并不多，僅榮昌生物的RC48開展了HER2陽(yáng)性肝轉(zhuǎn)移乳腺癌的適應(yīng)癥，目前進(jìn)入3期臨床階段。

       其次，乳腺癌市場(chǎng)最大的需求并非來(lái)自HER2陽(yáng)性患者，而是HER2低表達(dá)患者群體。大約85%的乳腺癌患者為HER2陰性群體，陰性群體中45%-55%患者為HER2低表達(dá)患者。

       當(dāng)然，更大的臨床需求未被滿足，說(shuō)明該市場(chǎng)研發(fā)難度不低，因此被稱之為乳腺癌領(lǐng)域的“圣杯”。

       HER2 ADC乳腺癌市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)，將會(huì)是誰(shuí)能拿下這一“圣杯”。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)真正把HER2低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥研發(fā)推到III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)的，僅有DS-8201和RC48。早期的研究結(jié)果顯示，兩者在HER2低表達(dá)乳腺癌的ORR相類似。

       2）胃癌

       乳腺癌之外，胃癌是HER2靶點(diǎn)最大的適應(yīng)癥。由于飲食習(xí)慣等問(wèn)題，胃癌是國(guó)內(nèi)高發(fā)癌種之一，HER2陽(yáng)性率約為12%-13%。

       目前，圍繞胃癌領(lǐng)域展開布局的HER2 ADC藥物也不在少數(shù)。如下圖所示，榮昌生物的RC48已經(jīng)獲批上市，DS-8201、ARX788則處于2/3 期臨床階段。

       就胃癌領(lǐng)域，HER2 ADC藥物脫穎而出的關(guān)鍵在于兩點(diǎn)：針對(duì)高表達(dá)群體效果如何，以及針對(duì)低表達(dá)患者又是否有同樣的效果。

       因?yàn)镠ER2陽(yáng)性的胃癌患者中，大約22%的患者有較高的HER2表達(dá)，約24%的胃癌患者則有較低的HER2表達(dá)。

       未來(lái)，誰(shuí)能做到更多的覆蓋，更好的效果，那么也將在胃癌領(lǐng)域占據(jù)高地。

       3）尿路上皮癌

       尿路上皮癌，也是HER2靶點(diǎn)的重要適應(yīng)癥之一。

       HER2在尿路上皮癌患者中的表達(dá)水平為48%過(guò)度表達(dá)和約20%的低表達(dá)，因此該適應(yīng)癥的適用人群規(guī)模不小。并且，這一市場(chǎng)有效療法有限，存在嚴(yán)重未被滿足的臨床需求。

       不過(guò)，由于尿路上皮癌向來(lái)是研發(fā)黑洞，對(duì)創(chuàng)新藥的要求較高，國(guó)內(nèi)布局該領(lǐng)域的藥企并不多，目前進(jìn)展較快的為榮昌生物。

       如何在尿路上皮癌領(lǐng)域占據(jù)核心領(lǐng)域，我們可以通過(guò)RC48的布局來(lái)窺探一番。

       首先，需要滿足高表達(dá)群體的臨床需求。目前，針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC），RC48單藥療法已在國(guó)內(nèi)獲批上市。

       根據(jù)榮昌生物在2022年ASCO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，RC48針對(duì)該群體的整體ORR為50.5%，中位生存期14.2個(gè)月，且還有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，是目前所有對(duì)尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)最 好的ADC藥物之一。

       其次，需要逐步滲透低表達(dá)群體。目前，RC48針對(duì)該患者群體的臨床已推進(jìn)到2期階段，臨床數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率為94.7%，中位生存期高達(dá)16.4個(gè)月，證實(shí)了RC48對(duì)HER2陰性晚期尿路上皮癌患者的療效。

       最后，更要借聯(lián)合療法突圍。一直以來(lái)，聯(lián)合療法都是創(chuàng)新藥拉開效果差距的關(guān)鍵，ADC領(lǐng)域也是如此。根據(jù)RC48的布局來(lái)看，其更出色的療效來(lái)自與PD-1抗體聯(lián)合治療，一線治療的ORR超過(guò)了70%，中位PFS達(dá)到9.2個(gè)月，在HER2 IHC 3+患者亞組中ORR更是達(dá)到100%。而在2022年ASCO GU大會(huì)上，DS-8201公布的聯(lián)合O藥在尿路上皮癌的臨床數(shù)據(jù)，ORR只有36.7%，并且23.5%的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺炎的反應(yīng)。

       值得注意的是，榮昌生物還在國(guó)內(nèi)率先啟動(dòng)RC48的MIBC新輔助研究和NMIBC腔內(nèi)灌注研究，RC48有望成為尿路上皮癌全程管理藥物。

       4）更多適應(yīng)癥的突圍

       就國(guó)內(nèi)臨床來(lái)看，乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌是HER2 ADC藥物的核心戰(zhàn)場(chǎng)，但未來(lái)的戰(zhàn)場(chǎng)不會(huì)局限在這些領(lǐng)域。

       當(dāng)前，DS-8201在國(guó)內(nèi)推進(jìn)到3期臨床的適應(yīng)癥，還包括一線HER2突變的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥；RC48也布局了膽道癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、膀胱癌等癌種。

       隨著這些臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，誰(shuí)能解鎖更多適應(yīng)癥，也將進(jìn)一步占領(lǐng)HER2 ADC藥物的競(jìng)爭(zhēng)高地。

       對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，本質(zhì)是往無(wú)人區(qū)探索，只有在更多臨床未滿足的領(lǐng)域完成突圍，才創(chuàng)造更大的價(jià)值，收獲更高的回報(bào)。

       總結(jié)

       2022年，DS-8201的全球銷售額已經(jīng)超過(guò)12億美金，較2021年增長(zhǎng)了近2倍。這基本預(yù)示著，HER2 ADC藥物正處于爆發(fā)前夕。

       如何在這一藍(lán)海市場(chǎng)占據(jù)一席之地？根據(jù)現(xiàn)有藥企的突圍方向來(lái)看，首先，需要在更多適應(yīng)癥領(lǐng)域完成突圍；其次，則是在這些適應(yīng)癥領(lǐng)域深耕，從高表達(dá)往低表達(dá)患者滲透。

       毫無(wú)疑問(wèn)，這場(chǎng)HER2 ADC藥物的適應(yīng)癥之爭(zhēng)將愈演愈烈，也會(huì)日益精彩。

       當(dāng)然，由于不同藥企的ADC技術(shù)存在差距，不同藥物的表現(xiàn)也必然會(huì)導(dǎo)致藥企綜合實(shí)力的差距。誰(shuí)能拿到更多市場(chǎng)，一切還要靠實(shí)力說(shuō)話。