甲流再度來襲，多地已發(fā)布預(yù)防甲流的提醒，奧司他韋再度被搶斷貨。但事實(shí)上，奧司他韋并不是對抗流感的唯一解藥。2022年12月，我國《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識（2022版）》發(fā)布，共識新增推薦了包括瑪巴洛沙韋片在內(nèi)的抗流感病毒 藥物，為流感治療帶來更多選擇。

       作為近20年來出現(xiàn)的全新機(jī)制抗流感藥，瑪巴洛沙韋在藥效和用藥便捷性上似乎較奧司他韋更勝一籌。在一輪又一輪流感來襲之下，瑪巴洛沙韋能否復(fù)制奧司他韋“60億”銷售神話？

       優(yōu) 勢 明 顯

       瑪巴洛沙韋是一種創(chuàng)新的Cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，是目前獲批治療流感的首 個、也是唯一一個單劑量口服抗甲型與乙型流感藥物。

       瑪巴洛沙韋化學(xué)式

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       其原研藥企為日本鹽野義，2016年，羅氏制藥與鹽野義達(dá)成合作，加入瑪巴洛沙韋的研發(fā)和商業(yè)推廣工作；2018年2月和10月，該藥先后在日本和美國獲批上市；2021年4月，成功登陸中國，商品名為速福達(dá)，適應(yīng)癥為用于治療12周歲及以上急性無并發(fā)癥的流感患者；同年12月成功進(jìn)入新版醫(yī)保目錄。

       作 用 機(jī) 制 方 面

       瑪巴洛沙韋是一種前藥，口服后可在腸上皮細(xì)胞、血液和肝 臟中經(jīng)芳基乙酰胺脫乙酰酶水解為具有抗流感病毒活性的巴洛沙韋，巴洛沙韋再通過與Cap-依賴性核酸內(nèi)切酶結(jié)合來抑制病毒增殖，發(fā)揮抗病毒作用。

       圖片來源：羅氏官網(wǎng)

       臨 床 數(shù) 據(jù) 方 面

       臨床數(shù)據(jù)方面，既往健康的急性無并發(fā)癥流感患者中進(jìn)行的CAPSTONE-1臨床結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋在既往健康患者中有效且耐受性良好。相較于安慰劑，服用瑪巴洛沙韋的患者的癥狀改善時間可以縮短26.5小時（安慰劑80.2h VS 瑪巴洛沙韋53.7h），退熱時間可以縮短17.5小時（安慰劑42h VS 瑪巴洛沙韋24.5h）。

       在流感并發(fā)癥高風(fēng)險患者中進(jìn)行的CAPSTONE-2臨床試驗(yàn)中，瑪巴洛沙韋也顯示出有效性，且可減少并發(fā)癥的發(fā)生。相較于安慰劑，服用瑪巴洛沙韋的高風(fēng)險患者的癥狀改善時間可以縮短29.1小時（安慰劑102.3h VS 瑪巴洛沙韋73.2h）。

       相較于奧司他韋，瑪巴洛沙韋具有諸多獨(dú)特的優(yōu)勢

       與奧司他韋需要5天的用藥周期相比，瑪巴洛沙韋全程只需一次服藥就能使病毒在24小時內(nèi)停止排毒，縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續(xù)時間。此外，瑪巴洛沙韋還能夠治療對奧司他韋產(chǎn)生抗性的病毒株和禽流感病毒株。

       擁有諸多優(yōu)勢的瑪巴洛沙韋，能否超越奧司他韋，再創(chuàng)輝煌？

       輝 煌 難 續(xù) ？

       回顧歷史，我們發(fā)現(xiàn)，奧司他韋成為抗流感大單品其實(shí)具有時代的偶然性。

       磷酸奧司他韋(Oseltamivirphosphate)是最早由吉列德發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑藥物，對流感A型和B型病毒均有效。1996年03月30日，羅氏以總價5億美元的價格獲得與吉列德共同開發(fā)奧司他韋的權(quán)益。1999年09月21日，奧司他韋在瑞士首次獲批上市，成為首 個口服優(yōu)效的抗流感藥物，用于治療流感病毒感染；10月27日，奧司他韋在美國上市。由于2005年流感大爆發(fā)，在專利未到期的情況下，羅氏受到多國政府強(qiáng)制許可開放奧司他韋的專利授權(quán)。

       2006年，羅氏授權(quán)磷酸奧司他韋API合成工藝的專利給東陽光藥，使其成為國內(nèi)第二家，也是僅有的兩家奧司他韋生產(chǎn)商。后來東陽光藥的奧司他韋仿制藥“可威”（商品名），幾乎壟斷了國內(nèi)奧司他韋市場。

       2013年起，東陽光藥便成為中國奧司他韋品類的最大銷售商，且自2016年，可威穩(wěn)占中國奧司他韋市場份額85％以上，始終占據(jù)國內(nèi)市場主導(dǎo)地位。

       由于2019年再次爆發(fā)夏季流感，奧司他韋的出貨量迅猛增加，達(dá)到了歷史最高峰。根據(jù)東陽光藥2019年年報(bào)顯示，其當(dāng)年總營收62.24億元，同比增長147.9%。其中，核心產(chǎn)品可威顆粒、可威膠囊合計(jì)銷售額近60億元，占總營收比例高達(dá)95.33%，同比增長超過150%。同時，可威市占率也進(jìn)一步提高，增長至90%以上。

       來源：東陽光藥官網(wǎng)

       不過隨著新冠疫情的到來，奧司他韋的銷量遭遇斷崖式下跌。

       2020年，可威銷售額合計(jì)約20.68億元，較2019年大幅下降61%；2021年，可威銷售額再度萎縮，年銷售額僅5.54億元，比2020年再下降73.19%。

       更加雪上加霜的是，2022年，奧司他韋遭遇集采，東陽光藥選擇斷臂求生，報(bào)出0.99元/粒的最 低價中標(biāo)，降幅高達(dá)90%以上。不過就在眾人對其前景感到擔(dān)憂的時候，流感的再次來襲讓人看到了東陽光藥這一策略的高明之處。

       第七批集采約定的75mg奧司他韋膠囊共需1446萬粒，即使按集采最高價、江蘇諾泰奧塞諾公司報(bào)出的每一粒2.7元計(jì)算，這點(diǎn)采購量按比例分給10家藥企，每家也就分到兩三百萬元的采購額。對那些奧司他韋專利到期后才進(jìn)入市場的藥企里說，無法做到比東陽光藥更低的成本價。

       種種原因疊加，導(dǎo)致奧司他韋雖已進(jìn)入了國家集采，但供貨主力依然只有東陽光藥一家。

       因此可以說，目前階段，有奧司他韋的存在，瑪巴洛沙韋就沒有爆發(fā)的理由。

       由于是難得的抗流感新藥，羅氏將瑪巴洛沙韋定價標(biāo)得很高。在國外市場上，瑪巴洛沙韋10mg/10片/盒規(guī)格售價為400美元，國內(nèi)20mg/2片/盒售價為498元。進(jìn)入醫(yī)保后，瑪巴洛沙韋價格下降，不過20mg/2片/盒規(guī)格的售價依然在222元左右。

       還有重要的一點(diǎn)是，由于瑪巴洛沙韋臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)不足，目前沒有兒童適應(yīng)癥，而兒童又恰恰是流感的高發(fā)群體，因此在循證醫(yī)學(xué)以及醫(yī)生的用藥習(xí)慣方面，瑪巴洛沙韋還不太成熟。

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，瑪巴洛沙韋在中國的銷量僅為1600萬元左右。

       如 鯁 在 喉

       由于原研瑪巴洛沙韋上市時間短，因此目前國內(nèi)布局瑪巴洛沙韋仿制藥的企業(yè)較少。但這并不意味著沒有藥企發(fā)起仿制挑戰(zhàn)。

       2022年10月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了石藥集團(tuán)子公司石藥歐意的瑪巴洛沙韋片仿制藥（批準(zhǔn)文號：準(zhǔn)字H20223746），距離原研藥在中國的獲批僅僅過去一年半的時間。

       這一獲批也引得羅氏十分緊張，可能還帶點(diǎn)憤怒。在仿制藥獲批消息公布之后，羅氏迅速作出回應(yīng)，在官方微信公眾號發(fā)布《針對歐意藥業(yè)有限公司瑪巴洛沙韋片仿制藥獲批事宜的聲明》，聲明直言歐意公司的行為已對羅氏就瑪巴洛沙韋片的后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化工作帶來了極大干擾。

       羅氏在上述聲明還稱：速福達(dá)及其活性成分受第ZL201180056716.8號中國發(fā)明專利的保護(hù)。該專利涉及化合物專利，效力穩(wěn)定，有效期直至2031年9月21日屆滿終止。歐意公司仿制藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并不意味著歐意公司可以以生產(chǎn)經(jīng)營為目的制造、銷售或許諾銷售其仿制藥瑪巴洛沙韋片，否則將構(gòu)成對上述專利的侵權(quán)。對于歐意公司申請仿制藥上市的行為，羅氏已經(jīng)提起專利鏈接訴訟。

       但事實(shí)上，根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)，在原研藥專利期內(nèi)，其他廠商可以就仿制藥進(jìn)行申請上市審批。不過石藥歐意似乎無意生產(chǎn)瑪巴洛沙韋仿制藥，因此羅氏也只能發(fā)發(fā)牢騷，不了了之。

       圖片來源：羅氏制藥官微

       在抗流感領(lǐng)域，過去十幾年來，一直鮮有藥企投入巨資研發(fā)，因此目前已上市的抗流感藥物也僅有寥寥幾款，根據(jù)《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識（2022版）》推薦，除了奧司他韋和瑪巴洛沙韋，還有扎那米韋、帕拉米韋、阿比多爾和法維拉韋。

       在研新藥方面，全球范圍內(nèi)，包括楊森的核酸內(nèi)切酶抑制劑JNJ-5806、鹽野義的核酸內(nèi)切酶抑制劑AL-794等；國內(nèi)方面，在研產(chǎn)品包括眾生睿創(chuàng)ZSP1273、珍寶島藥業(yè)/恒諾康醫(yī)藥的注射用HNC042、青峰醫(yī)藥/銀杏樹的GP681、太景醫(yī)藥的核酸內(nèi)切酶抑制劑TG-1000、征祥醫(yī)藥的抗流感新藥ZX-7101A、安帝康生物的ADC189以及中國藥科大學(xué)抗病毒1類新藥黃芩素（天然藥物衍生）等。其中，眾生睿創(chuàng)ZSP1273片正開展用于預(yù)防和治療甲型流感及人禽流感的III期臨床研究。

       全球范圍內(nèi)部分抗流感在研產(chǎn)品情況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       當(dāng)然，羅氏也沒閑著。

       2月17日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，羅氏的瑪巴洛沙韋干混懸劑的上市申請擬納入優(yōu)先審評，適用于兒童單純性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并發(fā)癥高風(fēng)險的患者。

       這意味著瑪巴洛沙韋在擴(kuò)展至兒童適用范圍已經(jīng)指日可待。

       結(jié) 語

       瑪巴洛沙韋目前還處于宣傳推廣階段，未來隨著上市后臨床數(shù)據(jù)的完善，適用兒童適應(yīng)癥范圍的擴(kuò)大，或許超越奧司他韋也不是不可能的事。但是另一方面，諸多在研產(chǎn)品的不斷趕來，似乎也正在預(yù)示著在廣闊的抗流感藥市場，未來再也無法一家獨(dú)大了。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       特別提醒：如有不適，請及時就醫(yī)，切勿自行用藥。

       參考資料

       1、《超級抗流感病毒創(chuàng)新藥正式在中國獲批，僅需一次，快速緩解流感癥狀》，醫(yī)學(xué)界感染頻道，2021-5-1

       2、《石藥歐意首仿剛獲批就被原研藥企起訴，業(yè)內(nèi)：相關(guān)投入支出存在較大差距》，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道，2022-10-20