2023年2月17日，CDE官網(wǎng)顯示，濱會(huì)生物自主研發(fā)的重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）注射液（Vero細(xì)胞）（研發(fā)代號(hào)BS001）被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應(yīng)癥為：經(jīng)至少二線以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者（標(biāo)準(zhǔn)治療包括化/放療、免疫治療、基因突變者可經(jīng)靶向治療；輔助治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)或輔助治療期間疾病進(jìn)展為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，此輔助治療可計(jì)為晚期一線治療）。
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)
01
關(guān)于黑色素瘤
在所有原發(fā)于皮膚的惡性腫瘤中，惡性黑色素瘤僅占4%，但75%的皮膚癌引起的死亡與其有關(guān)，因此，黑色素瘤一度被人們稱為“癌中之王”。在免疫治療的發(fā)展歷程中，黑色素瘤免疫治療一直走在發(fā)展前列，從免疫檢查點(diǎn)抑制劑伊匹單抗（Yervoy）到納武單抗（Opdivo），再到溶瘤單純皰疹病毒T-VEC獲批用于治療黑色素瘤，眾多免疫治療藥物都被應(yīng)用于黑色素瘤的臨床研究，黑色素瘤免疫治療也因此成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域拓展時(shí)的示范模型。
中國(guó)常見(jiàn)的黑色素瘤類型跟歐美國(guó)家的常見(jiàn)類型差異顯著：肢端型黑色素瘤是中國(guó)黑色素瘤患者中最常見(jiàn)的黑色素瘤類型，約41.8%的中國(guó)黑色素瘤患者患有肢端型黑色素瘤，而這種類型在歐美患者中只占5%；黏膜型黑色素瘤亦是在中國(guó)較為常見(jiàn)的黑色素瘤類型，此類患者占中國(guó)黑色素瘤患者的22.6%，而在歐美這一比例只有1%左右。肢端型和黏膜型黑色素瘤與歐美常見(jiàn)的皮膚型黑色素瘤在生物學(xué)特性上存在巨大差異，藥物對(duì)不同類型的黑色素瘤的治療有效性也大相徑庭。針對(duì)黑色素瘤的PD-1抗體治療對(duì)于歐美皮膚型黑色素瘤患者的治療有效率能達(dá)到50%-60%，但是對(duì)于中國(guó)的肢端型和黏膜型黑色素瘤患者有效率僅達(dá)13%-15%。由此可見(jiàn)，針對(duì)中國(guó)常見(jiàn)黑色素瘤類型的高有效性療法的研發(fā)迫在眉睫，新療法的誕生或?qū)⒏淖冎袊?guó)黑色素瘤治療市場(chǎng)格局。
02
關(guān)于OH2（BS001）注射液
濱會(huì)生物主打候選藥物重組溶瘤II型單純皰疹病毒BS001（OH2）注射 劑運(yùn)用分子克隆、DNA同源重組等技術(shù)，剔除病毒基因組中的神經(jīng)毒基因、免疫抑制基因，插入免疫增強(qiáng)因子基因?qū)I 型單純皰疹病毒進(jìn)行改造。敲除神經(jīng)毒基因使OH2不能在正常細(xì)胞內(nèi)繁殖致病毒，毒力顯著下降，降低藥物副反應(yīng)，病毒選擇性地在PKR信號(hào)通路受損的腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并擴(kuò)散感染周圍的腫瘤細(xì)胞；剔除免疫抑制基因有利于激活抗腫瘤免疫反應(yīng)；這兩個(gè)改造使病毒的溶瘤活性增強(qiáng)。插入人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（hGM-CSF）表達(dá)序列可誘導(dǎo)腫瘤及其周圍的樹突細(xì)胞（DC）前體的分化、增殖和成熟，同時(shí)增強(qiáng)DC的抗原遞呈，以激活體內(nèi)免疫殺傷細(xì)胞，有助于誘導(dǎo)局部和全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答。
OH2（BS001）注射液的整體開發(fā)思路為：借鑒已上市藥物溶瘤I型單純皰疹病毒T-VEC和G47Δ的改造路線，通過(guò)敲除神經(jīng)毒基因ICP34.5和免疫抑制基因ICP47，插入人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（hGM-CSF），確保病毒溶瘤活性并激活免疫的同時(shí)，提高成藥性。
BS001（OH2）注射液獲得發(fā)明專利授權(quán)和國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，重組溶瘤 II型單純皰疹病毒(OH2)注射 劑安全性高，對(duì)結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實(shí)體瘤具有良好的治療效果。
臨床研究結(jié)果
2018年6月28日，BS001（OH2）注射液獲得NMPA批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)以II型單純皰疹病毒為載體進(jìn)入臨床研究的溶瘤病毒。
2020年1月，BS001（OH2）注射液與多個(gè)單克隆抗體產(chǎn)品聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)陸續(xù)獲得NMPA批準(zhǔn)，率先在國(guó)內(nèi)開展溶瘤病毒 藥物聯(lián)合其他藥物治療研究，是國(guó)內(nèi)唯一多適應(yīng)癥單藥及聯(lián)合用藥均進(jìn)入臨床II期且取得積極數(shù)據(jù)的溶瘤病毒候選藥物。
2021年8月20日，BS001（OH2）注射液獲得FDA許可開展臨床試驗(yàn)，成為全球首 個(gè)以II型單純皰疹病毒為載體進(jìn)入臨床研究的溶瘤病毒。
2022年7月28日，BS001（OH2）注射液獲得美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定（ODD），用于治療IIb期至IV期黑色素瘤，成為首 個(gè)中國(guó)自主研發(fā)獲得美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)證的溶瘤病毒候選藥物。
圖片來(lái)源：濱會(huì)生物官網(wǎng)
2022年11月5日，第25屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2022年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上，濱會(huì)生物重組溶瘤Ⅱ型單純皰疹病毒OH2注射液（BS001）的臨床試驗(yàn)主要研究者（PI），北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授在創(chuàng)新藥物臨床研究數(shù)據(jù)專場(chǎng)做“重組人GM-CSF溶瘤Ⅱ型單純皰疹病毒（OH2）注射液?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合HX008治療不可手術(shù)切除的晚期黑色素瘤患者：一項(xiàng)開放的I期研究”的報(bào)告，對(duì)OH2注射液臨床療效給予了高度肯定。
在進(jìn)展期黑色素瘤患者接受OH2單藥或者聯(lián)合HX008注射液的Ib期臨床研究（CTR20201714）中，初步結(jié)果顯示，在單藥組，受試者經(jīng)OH2注射液治療后，總體生存期延長(zhǎng)，臨床獲益明顯；在注射病灶治療后退縮的同時(shí)，可觀察到非注射病灶的減?。ò▍^(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶），顯示出了“旁觀者效應(yīng)”；并且在劑量擴(kuò)展階段客觀緩解率（ORR）達(dá)到36.4%，尤其在接受PD-1治療失敗且疾病分期為III-IVM1a的亞組人群中，顯現(xiàn)了較高療效，ORR可達(dá)62.5%。OH2聯(lián)合HX008（普特利單抗，2022年10月獲得NMPA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期黑色素瘤的治療）亞組也觀察到了初步療效，安全性良好。
03
競(jìng)爭(zhēng)格局
目前，全球共上市4款溶瘤病毒類藥物，分別是Sia Latima的ECHO-7病毒 藥物Rigvir、三維生物的腺病毒 藥物安科瑞（H101）、Biovex的溶瘤I型單純皰疹病毒 藥物Imlygic（T-VEC）、第一三共的溶瘤I型單純皰疹病毒 藥物Delytact（G47δ）。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球目前正在進(jìn)行的關(guān)于溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)超過(guò)100個(gè)，國(guó)內(nèi)研發(fā)溶瘤病毒的上下游企業(yè)接近三十家，其中處于臨床3期的共5款，處于臨床2期的共5款。就國(guó)內(nèi)研發(fā)的皰疹病毒 藥物而言，進(jìn)展較快的是濱會(huì)生物的HSV-II型藥物OH2注射液、亦諾微醫(yī)藥的HSV-I型藥物MVR-T3011、中生復(fù)諾健生物的HSV-I型藥物VG161。濱會(huì)生物的創(chuàng)始人在英國(guó)BIOVEX公司任分子病毒首席科學(xué)家，負(fù)責(zé)研發(fā)的“溶瘤I型單純皰疹病毒腫瘤治療注射液（T-VEV，Imlygic），擁有溶瘤病毒 藥物研發(fā)的豐富經(jīng)驗(yàn)，期待OH2注射液（BS001）為我國(guó)及亞洲肢端和黏膜型黑色素瘤患者帶來(lái)新的希望，帶來(lái)更有效的治療
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