最近兩日，中國(guó)傳統(tǒng)Big Pharma很忙。2月13日，老牌藥企石藥集團(tuán)發(fā)布公告，其子公司巨石生物與美國(guó) Corbus公司簽訂協(xié)議，石藥集團(tuán)擬以總額 6.925 億美元將其在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）SYS6002 授權(quán)給Corbus公司。
根據(jù)協(xié)議條款，Corbus公司將獲得SYS6002 在美國(guó)、歐盟、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、挪威及瑞士等國(guó)家或地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家授權(quán)。巨石生物將獲得750萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.3億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款。同時(shí)，巨石生物將保留SYS6002 在全球其他市場(chǎng)的所有權(quán)利。
2月12日，老牌藥企恒瑞醫(yī)藥宣布，已與美國(guó)Treeline Biosciences簽訂協(xié)議，將抗腫瘤藥物SHR2554授權(quán)許可給Treeline公司。根據(jù)協(xié)議條款，Treeline 公司將向恒瑞支付 1100 萬(wàn)美元的首付款。同時(shí)，根據(jù)開發(fā)進(jìn)展，Treeline需向恒瑞支付累計(jì)不超過(guò)4500萬(wàn)美元的開發(fā)里程碑款。另從SHR2554啟動(dòng)商業(yè)化銷售開始，Treeline公司將向恒瑞支付累計(jì)不超過(guò)6.5億美元的銷售里程碑款。
兩天兩項(xiàng)上億美元交易達(dá)成，這兩款藥物有何獨(dú)特之處？
據(jù)悉，巨石生物的SYS6002 是一款重組人源化抗Nectin-4 ADC。Nectin-4能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、淋巴管生成及淋巴轉(zhuǎn)移等，其在健康成人組織中的表達(dá)量非常低，但是在多種類型癌癥中，如膀胱癌、三陰性乳腺癌、肺癌等腫瘤組織中，Nectin-4具有較高的表達(dá)量。因此，Nectin-4已成為治療各種癌癥的潛力靶點(diǎn)。
根據(jù)巨石生物公告，SYS6002通過(guò)采用該公司專有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有絲分裂抑制劑MMAE針對(duì)性地導(dǎo)向Nectin-4表達(dá)的癌細(xì)胞，而其連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達(dá)腫瘤中，并同時(shí)通過(guò)減少全身暴露量而將副作用降低。通過(guò)獨(dú)特的設(shè)計(jì)，SYS6002具有均勻的藥物抗體比率（DAR）分布，能夠提高血液穩(wěn)定性及腫瘤部位特異性藥物釋放，從而獲得更高的安全性及療效。
恒瑞的SHR2554則是一款新型、高效、選擇性的口服組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）抑制劑，可以選擇性強(qiáng)效抑制野生型和突變型EZH2酶活性，達(dá)到腫瘤抑制作用。今年1月，SHR2554被NMPA納入突破性療法。
據(jù)恒瑞公開資料，截至目前，SHR2554已投入研發(fā)費(fèi)用約8938萬(wàn)元人民幣。目前其同類產(chǎn)品還有Epizyme的Tazverik、輝瑞的PF-06821497、第一三共的valemetostat和Constellation的CPI-0209。
那么SHR2554的療效如何呢？2022年7月，SHR2554的I期臨床研究成果發(fā)表在《柳葉刀·血液學(xué)》雜志上，結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤（FL）、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
中國(guó)創(chuàng)新藥迎來(lái)"出海"熱潮，合作對(duì)象趨于多元化
"對(duì)外授權(quán)交易"通過(guò)與海外藥企的合作，既能在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又能在銷售端借助國(guó)際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，提升國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥知名度，拓展銷售渠道，并獲得豐厚的現(xiàn)金流回報(bào)。因此，一直以來(lái)，出海都是國(guó)內(nèi)藥企的目標(biāo)。以往，實(shí)力強(qiáng)大的跨國(guó)藥企往往是不少國(guó)內(nèi)藥企出海的對(duì)象。如科倫藥業(yè)子公司科倫博泰將7款A(yù)DC藥物的全球或部分市場(chǎng)權(quán)益授權(quán)給默沙東；和黃醫(yī)藥與武田制藥達(dá)成呋喹替尼中國(guó)地區(qū)以外開發(fā)及商業(yè)化協(xié)議等。
如今，從市場(chǎng)來(lái)看，國(guó)外Biotech正在成為國(guó)內(nèi)藥企出海的合作對(duì)象。就拿本次兩項(xiàng)交易來(lái)說(shuō)，與巨石生物合作的Corbus公司成立于2009年，是一家專注于罕見慢性的嚴(yán)重炎癥或纖維化相關(guān)的疾病的臨床階段藥物研發(fā)的公司，目前市值僅2000萬(wàn)美金、賬上現(xiàn)金余額6000萬(wàn)美金。公司雖然體量較小，現(xiàn)金流不大，但公司有"大佬"坐鎮(zhèn)。Corbus的創(chuàng)始人此前曾擔(dān)任Celsus Therapeutics的總裁兼聯(lián)合創(chuàng)始人，Celsus是納斯達(dá)克上市公司；Corbus的CSO此前曾擔(dān)任武田制藥副總裁兼腫瘤學(xué)全球項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。
Corbus公司目前專注于開發(fā)針對(duì)炎癥、纖維化、代謝和免疫腫瘤的新藥，其目前的管道包括激活或抑制內(nèi)源性大 麻 素系統(tǒng)的小分子和阻斷TGFβ激活的抗整合素單克隆抗體等。Corbus表示，攜手合作伙伴能夠顯著提高開發(fā)和商業(yè)化能力，本次收購(gòu)SYS6002能夠擴(kuò)大免疫腫瘤管道，是其戰(zhàn)略布局的第一步。
與恒瑞合作的Treeline創(chuàng)立于2021年，它是由來(lái)自諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的前腫瘤全球負(fù)責(zé)人、禮來(lái)子公司Loxo Oncology前CEO及創(chuàng)始人聯(lián)合創(chuàng)辦的公司。研發(fā)人員背景廣泛，覆蓋化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、蛋白科學(xué)和計(jì)算機(jī)生物學(xué)等，可以說(shuō)是"大拿"云集。
日前根據(jù)畢馬威發(fā)布的《中國(guó)藥企出海白皮書》，2020年中國(guó)創(chuàng)新藥全年出海數(shù)量為39家，本土與海外藥企的跨境交易累計(jì)271起，五年內(nèi)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)300%?？梢灶A(yù)測(cè)，2023年將是中國(guó)創(chuàng)新藥出海的"爆發(fā)年"。目前來(lái)看，中國(guó)創(chuàng)新藥出海的標(biāo)的已呈現(xiàn)多元化，無(wú)論是跨國(guó)MNC還是海外Biotech，都表現(xiàn)出了對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的肯定。License-out逐漸成為國(guó)內(nèi)藥企快速走向全球化的重要途徑，對(duì)于恒瑞等傳統(tǒng)Big Pharma來(lái)說(shuō)，也是如此。不過(guò)，BD交易的落定只是開始，后續(xù)還要面對(duì)臨床試驗(yàn)、藥物獲批上市、商業(yè)化等一系列難題，對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，一定要謹(jǐn)慎理性對(duì)待。
參考來(lái)源：
1. 恒瑞、石藥公告；
2. 醫(yī)麥客，《石藥ADC再次出海，淺析國(guó)內(nèi)ADC研發(fā)格局與出海優(yōu)勢(shì)》；
3. Fang-Fei Shao et al, The functions of EZH2 in immune cells: Principles for novel immunotherapies, J Leukoc Biol . 2020 Oct 11.
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