對中國人來說，過完春節(jié)才算一年的真正開始。在過去的一年，中國整個醫(yī)藥行業(yè)，特別是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了嚴(yán)寒的凜冬，不過在去年的尾聲，極寒的堅(jiān)冰開始解凍，已經(jīng)聽到了堅(jiān)冰劈哩叭啦碎裂的聲音。這也意味著，經(jīng)歷一輪泡沫破裂之后，創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入更加成熟的階段。

       通常，浪潮總由一波又一波的波浪組成，在過往廣大從業(yè)人員的努力下，我們看到了創(chuàng)新藥發(fā)展一浪高過一浪的澎湃。在可預(yù)見的未來，懷著極大的信心和期待，我們將在2023年見證整個創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)更多的驚喜。

       超巨額License-out的期待

       原本以為2021年榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗26億美元的License-out已經(jīng)是未來幾年Biotech交易的極限，沒想到還有比這更勇猛的。2022年年末的兩筆大交易好似重型武器，一下轟開了中國醫(yī)藥企業(yè)License-out的交易記錄。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2022年結(jié)束，我國藥企至少達(dá)成44項(xiàng)跨境License-out交易，其中超半數(shù)（30項(xiàng)）圍繞腫瘤和自身免疫疾病，交易項(xiàng)目主要是單抗、雙抗、ADC和CAR-T細(xì)胞療法，而且有7項(xiàng)交易總金額超過10億美元。

       交易類別中，ADC藥物為最主要的交易種類，在前10大License-out交易中，就有5起交易對象為ADC藥物。其中，科倫博泰當(dāng)仁不讓地成為過去一年中國最耀眼的Biotech，總共對外授權(quán)了9款A(yù)DC：2022年5月，授出其TROP2 ADC藥物SKB264；7月再次授出其Claudin 18.2 ADC藥物SKB315；加上12月份交易總額超94億美元7種不同在研臨床前ADC的授出，全年超117億美元的總交易額恐怕在未來幾年內(nèi)都很難有Biotech能夠突破。

       除了科倫博泰，ADC藥物的交易還包括了石藥集團(tuán)與Elevation Oncology關(guān)于Claudin 18.2 ADC藥物SYSA1801總額近12億美元的交易；禮新醫(yī)藥與美國Turning Point關(guān)于Claudin 18.2 ADC藥物L(fēng)M-302超10億美元的交易；多禧生物與楊森制藥關(guān)于至多5個靶點(diǎn)開發(fā)新型ADC藥物的協(xié)議。

       除了藥物，技術(shù)平臺也在陸續(xù)出海。2022年3月，天演藥業(yè)透露，賽諾菲向天演藥業(yè)支付1750萬美元首付款，最高總里程碑金額達(dá)25億美元，主要用于安全抗體SAFEbody技術(shù)的授權(quán)。

       2022年總交易額破10億美元的License-out交易

       圖片來源：參考資料2

       過去的輝煌已然過去，展望2023年，中國創(chuàng)新藥還有哪些具有巨額交易潛質(zhì)的項(xiàng)目？

       在ADC藥物交易火熱的當(dāng)下，這個熱門種類自然少不了關(guān)注，那么國內(nèi)Biotech還有哪些潛力ADC藥物待字閨中呢？

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2022年結(jié)束，國內(nèi)藥企累計(jì)申報(bào)99款A(yù)DC新藥臨床試驗(yàn)，最熱門的靶點(diǎn)為HER2，其次為TROP-2和Claudin 18.2。但是這些在研管線中，到達(dá)末期臨床階段的自主研發(fā)項(xiàng)目并不多，東曜藥業(yè)的TAA-013（HER2）算是進(jìn)展最快的國產(chǎn)自研ADC；恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HER2 ADC藥物SHR-A181單藥治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌也已進(jìn)入III期；樂普生物的EGFR ADC和HER2 ADC都已進(jìn)入II期。

       相較于ADC交易的火爆，雙抗的爆發(fā)才剛剛開始。

       在康方生物、康寧杰瑞、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等龍頭企業(yè)的引領(lǐng)下，雙抗藥物研發(fā)呈現(xiàn)出千帆競技、百舸爭流的熱鬧景象。目前，國內(nèi)超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，約80款雙抗處于臨床階段，10余款產(chǎn)品進(jìn)入III期階段。

       康方生物的50億美元License-out或許只是國內(nèi)雙抗出海的序幕。

       在康方生物的管線中，PD-1/CTLA-4雙抗藥物卡度尼利已在國內(nèi)獲批上市，IL-12/IL-23雙抗AK101已啟動III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，計(jì)劃于2023第三季度提交上市。

       雙抗領(lǐng)域另一巨頭康寧杰瑞也不甘落后，PD-L1/CTLA-4雙抗KN046和HER2雙抗KN026，都已處于臨床III期，不過KN026在乳腺癌及胃癌領(lǐng)域的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)已授權(quán)給了石藥集團(tuán)。

       恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701是研發(fā)進(jìn)度最快的PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白，進(jìn)展到III期臨床階段。

       信達(dá)生物是國內(nèi)雙抗布局最多的企業(yè)之一，目前已經(jīng)有7款雙抗進(jìn)入臨床，其中兩款處于II期臨床，包括治療晚期惡性腫瘤的IBI-322（PD-L1/CD47）以及擬用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的IBI-302（VE GF/Complement）。

       雙抗的爆發(fā)力將不遜色于ADC。

       其他擁有“爆款”大單品潛力的藥物還包括榮昌生物的泰它西普、亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼、海思科的環(huán)泊酚等。

       除了這些已經(jīng)相對成熟的候選產(chǎn)品，國內(nèi)Biotech的一些早期項(xiàng)目也越來越搶手。這些早期項(xiàng)目通常掌握在一些真正具有創(chuàng)新情懷的Biotech手中，如加科思、微芯生物等。

       2023年，我們將看到更多中國自研項(xiàng)目的License-out。

       更多自研1類新藥面世

       回首過去，2022年中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市了1類創(chuàng)新藥16款，包括國產(chǎn)12款，進(jìn)口4款。雖然與2021年相比，批準(zhǔn)的數(shù)量上有所減少，但其中一些潛在First-in-class和Best-in-class產(chǎn)品，具有重要臨床意義。

       康方生物自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利是全球首 個獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙抗，也是首 款獲批用于晚期宮頸癌的免疫治療藥物；華領(lǐng)醫(yī)藥的多格列艾汀是全球范圍內(nèi)首 個獲批上市的葡萄糖激酶激動劑（GKA），是過去近十年來糖尿病領(lǐng)域首 個全新機(jī)制的原創(chuàng)新藥，也是首次在中國推出2型糖尿病全球首 創(chuàng)新藥。

       除以上兩款備受關(guān)注的藥物外，華北制藥的奧木替韋單抗是國內(nèi)獲批上市的首 個用于成人狂犬病毒暴露者的被動免疫的單抗藥物；恒瑞醫(yī)藥的瑞維魯胺是我國獲批的首 個國產(chǎn)新型雄激素受體（AR）抑制劑；瓔黎藥業(yè)的林普利塞是我國首 個高選擇性PI3Kδ抑制劑；綠葉制藥的托魯?shù)匚睦ㄐ潦俏覈?個自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)用于治療抑郁癥的化藥1類創(chuàng)新藥，是目前全球唯一一個從藥物作用機(jī)制到臨床效果均被證實(shí)的多重再攝取抑制劑（SNDRIs）；人福醫(yī)藥的廣金錢草總黃酮膠囊是全球首 創(chuàng)的防治尿結(jié)石癥中藥新藥。

       2022年在我國獲批的1類新藥

       圖片來源：藥渡整理

       展望2023年，超過20款國內(nèi)Biotech自研新藥正在搶灘登陸。

       其中最扎堆的當(dāng)屬CAR-T細(xì)胞療法。

       伊基侖賽是由信達(dá)生物和馴鹿生物聯(lián)合開發(fā)的全人源BCMA CAR-T細(xì)胞療法，已于2022年6月向提交了治療多發(fā)性骨髓瘤的上市申請，并被納入優(yōu)先審評程序，這是國內(nèi)首 款申報(bào)上市的BCMA CAR-T細(xì)胞療法；

       西達(dá)基奧侖賽是傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細(xì)胞療法，已于2022年2月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，是中國首 款獲FDA批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品，2023年1月，西達(dá)基奧侖賽已被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評品種名單；

       科濟(jì)藥業(yè)/華東醫(yī)藥的澤沃基奧侖賽也是一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，已于2022年10月申報(bào)上市并納入優(yōu)先評審品種名單；

       赫基侖賽是合源生物在研的一款CD19 CAR-T細(xì)胞療法，已于2022年12月獲上市申請受理并被納入優(yōu)先審評。

       小分子藥方面，第三代EGFR-TKI或在2023年出現(xiàn)“內(nèi)卷”局面。

       目前，國內(nèi)有5款國產(chǎn)第三代EGFR-TKI正在申請上市：奧瑞替尼由南京圣和自主研發(fā)，2021年12月上市申請獲受理；ASK120067由奧賽康研發(fā)，已于2021年11月上市申請獲受理；瑞澤替尼由倍而達(dá)藥業(yè)研發(fā)，于2021年5月上市申請獲受理；艾維替尼是國產(chǎn)第一款申報(bào)上市的三代EGFR-TKI，在2018年6月就提交了上市申請，然而其審評歷程卻蹉跎近4年，2022年5月獲新進(jìn)展但依然尚未獲批。

       JAK抑制劑方面，杰克替尼和艾瑪昔替尼正在競賽中。杰克替尼是澤璟制藥自主研發(fā)的一種新型JAK抑制劑類藥物，已于2022年10月提交上市申請并或受理，是第一個申請新藥上市的國產(chǎn)JAK抑制劑類創(chuàng)新藥物；艾瑪昔替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性JAK1抑制劑，已于2022年11月抵達(dá)用于治療成人和12歲及以上青少年特應(yīng)性皮炎的III期國際多中心臨床研究終點(diǎn)，正在籌備相關(guān)上市申請事宜。

       除上述之外，還有一些已受理上市申請正在審評階段的重磅創(chuàng)新藥有望在2023年面世，如齊魯制藥的新型ALK/ROS1抑制劑依魯奧克、翰森制藥的EPO受體激動劑培莫沙肽、石藥集團(tuán)的全人源RANKL納樂舒單抗等。

       結(jié)語

       在開年的第一周交易日內(nèi)，監(jiān)管層傳出了足以改寫往后資本市場格局的重大消息：全面注冊制改革正式啟動。這意味著A股邁入全面注冊制的新時代，這一改革對那些尚未盈利的生物科技公司來說是重大利好，更加暢通了融資渠道和早期投資退出通道。此消息一出，我們也看到了整個創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)又如同2021年年中時洶涌澎湃的一輪大漲。

       2023年，砥礪奮進(jìn)，拭目以待。