日前，福泰制藥（Vertex）公布了2022年業(yè)績。公司全年總銷售額89.3億美元，同比增長18%，毛利水平高達87.9%，凈利潤33.22億美元，凈利潤高達37.2%。
作為《十億美元分子》的主角，福泰制藥賺足了關(guān)注度。然而該公司真正令人印象深刻的是其盈利能力和研發(fā)管線。近十年來，福泰制藥股價不斷上漲，市值在今年2月初超過770億美元。
圖1 2013到2023 福泰藥業(yè)十年長牛的傳奇。圖片來源：參考資料1
總部位于波士頓的福泰藥業(yè)（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）是創(chuàng)立于1989年的美國新生代藥企，曾經(jīng)靠丙肝藥物賺到第一桶金，但丙肝市場在吉利德推出索非布韋后很快喪失了競爭力，轉(zhuǎn)而深耕罕見病囊性纖維化。
目前該公司的產(chǎn)品銷售額均來自囊性纖維化領(lǐng)域，因為沒有競爭對手，利潤水平較高。它也是最早使用明確的合理藥物設(shè)計策略（Structure-based Drug Design）而不是組合化學(xué)的生物技術(shù)公司之一。
由于 Vertex 公司的強勁收入增長和不斷增長的利潤，其在 2022 年成為大贏家。即使在主要股指暴跌的情況下，其股價仍然飆升了 30%以上。
2023年 CRISPR 基因編輯療法的新藥exagamlogene autotemcel（簡稱exa-cel）有望首次獲批，此前使用 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)治療 β-地中海貧血和鐮狀細胞病這兩種遺傳性血液病的臨床試驗取得了令人鼓舞的結(jié)果。而這款新藥正是福泰藥業(yè)和 CRISPR Therapeutics合作開發(fā)。
囊性纖維化藥物霸主地位
福泰制藥是囊性纖維化（Cystic Fibrosis下文簡稱CF）治療市場上無可爭議的王 者，目前已有多款藥物獲批銷售。CF是一種罕見的遺傳性肺部疾病。福泰藥業(yè)生產(chǎn)的治療CF的小分子藥物整理如下。
資料來源：福泰制藥公開資料
請注意，這些藥物只適用于特定基因型的CF患者。因此，患者需要進行基因檢測，以確定他們是否符合使用這些藥物的標準。
圖2 Lumacaftor 和 tezacaftor 是 C1 類校正劑，ivacaftor 是 CFTR 增強劑，它們都是 Vertex銷售的用于治療 CF 的藥物。艾伯維 (AbbVie) 的ABBV-2222是C1類校正劑，臨床不理想研發(fā)暫停。處于不同開發(fā)階段的有前途的囊性纖維化管道療法包括 GLPG1837等藥物。
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福泰藥業(yè)的研發(fā)四步走策略
使其快速成長
福泰藥業(yè)曾在《自然》撰文介紹他們的研發(fā)四步走策略：
圖3 福泰藥業(yè)Vertex 四步戰(zhàn)略摘要，該戰(zhàn)略指導(dǎo)公司創(chuàng)建變革性藥物的方法。
圖片來源：參考資料3
第 1 步：確定合適的機會
福泰藥業(yè)的戰(zhàn)略是“投資于科學(xué)創(chuàng)新，創(chuàng)造變革性藥物。” 公司約 60% 的 Vertex 員工從事研發(fā)工作專注“first-in-class”。而不把注意力放到“me too”藥物上。在立項時要求藥物靶點必須是在從蛋白水平到人體模型上都驗證過目標，并要求是能為患者提供革命性療法而不是“me better”的藥物。
第2步：破解生物學(xué)難題
托爾斯泰寫道：“幸福的家庭都是相似的；每個不幸的家庭各有各的不幸” 同樣，每種疾病都有獨特的致病機理，破解這種發(fā)病機制是發(fā)現(xiàn)新療法的核心挑戰(zhàn)。2019 年，福泰收購了 Semma Therapeutics，該公司確定了治愈 1 型糖尿病的潛在解決方案：工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)高質(zhì)量的人類胰島細胞并保護這些胰島免受攻擊。同時福泰藥業(yè)還收購了Exonics Therapeutic，該公司擅長利用基因編輯來開發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥的療法。雖然藥物管線仍處于臨床前階段，但這些項目代表了潛在的突破，將為患者帶來了巨大希望。
第3步: 傾注藥化研發(fā)
一旦確定了被驗證過的藥物靶點和相關(guān)疾病機理的生物學(xué)背景，接下來公司就會 “傾注化學(xué)”專注于快速發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有臨床試驗潛力的多種臨床候選藥物。候選藥物的特性最終決定了臨床試驗的成敗，即藥物活性、選擇性、類藥特性，以及藥物代謝情況、化合物穩(wěn)定性、可制造性，當然還有安全性和耐受性。福泰藥業(yè)透露從新合成的候選藥物推進到首次人體臨床試驗的時間表約 12 到 14 個月，這個時間不到同行的一半。
以囊性纖維化的藥物研發(fā)為例，福泰已篩選了超過100萬個分子，設(shè)計并合成了超過 3萬 個藥物分子，并將實驗室發(fā)現(xiàn)的10個不同的候選藥物用于臨床開發(fā)。積累出了目前獲批的4種用于治療CF的藥物。
第4步：并行臨床試驗
例如在福泰內(nèi)部會并行進行臨床開發(fā)。即同一時間將多個候選化合物帶入臨床，并在可能的情況下在I期和II期研究中同時進行調(diào)查。這樣可以提高效率，進一步減少特定化合物失敗的風(fēng)險，并能夠根據(jù)臨床數(shù)據(jù)選擇最 佳候選物。雖然這種方法需要更多的前期投資，但可以帶來更快的進展和更低的后期失敗風(fēng)險。
而在筆者看來，福泰藥業(yè)為代表的藥企新勢力核心競爭力還是他們所倡導(dǎo)的“基于結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計”。這是一種基于分子識別原理設(shè)計新配體的方法。它涉及到識別有希望的目標蛋白，并利用蛋白結(jié)構(gòu)來創(chuàng)造具有選擇性高親和力結(jié)合和較少副作用的藥物。這個過程是20世紀80年代初許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家未實現(xiàn)的目標，包括三個基本任務(wù)：識別適當?shù)牡鞍踪|(zhì)，確定其結(jié)構(gòu)，以及設(shè)計一個與之結(jié)合的小分子配體。最近AlphaFold2結(jié)合chemistry42分子生成平臺已經(jīng)使研究人員能夠準確地預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，并用來快速設(shè)計藥物。
未來十年福泰藥業(yè)更大更強
未來幾年內(nèi)，福泰的產(chǎn)品多元化計劃很可能成功，其中急性痛研究項目處于三期臨床試驗階段，另外聯(lián)合CRISPR公司開發(fā)的鐮狀細胞病和β地中海貧血療法正在等待監(jiān)管審批，很可能在近期傳來好消息。
囊性纖維化藥物將為該生物制藥公司創(chuàng)造持續(xù)的收入和盈利，支持該公司的在研項目。而一旦藥物研發(fā)取得成功，福泰制藥將獲得新的市場和收入流。合理預(yù)期到2032年福泰將有5種新藥出售。預(yù)測至少有幾十億美元的新收入。值得一提的是這些新藥是為急性疼痛和1型糖尿病等適應(yīng)癥開發(fā)的，這兩種疾病的市場都比CF大得多。
圖 4 最近發(fā)布的研發(fā)策略顯示福泰藥業(yè)未來的藥物開發(fā)管線廣泛、深入，且先進。
圖片來源：參考資料2
同時，福泰的囊性纖維化藥物的收入不太可能下降很多?；颊邲]有任何其他的治療選擇，而且該公司有能力將其現(xiàn)有的CF藥物重新混合成更有效或更方便的組合，應(yīng)確保隨著時間的推移，患者的需求繼續(xù)得到更有效的滿足，其眾多CF組合治療藥物的成功表明了這一點。因此，福泰藥業(yè)的未來看起來相當光明。
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