隨著AbbVie的超級(jí)重磅炸 彈 Humira® 2023 年面臨生物類似藥的沖擊，行業(yè)觀察人士長(zhǎng)期以來(lái)一直視為主要制藥專利懸崖之年的2023，注定要掀起一場(chǎng)血雨腥風(fēng)。

       5種在其巔峰時(shí)期達(dá)到數(shù)十億美元銷售額的產(chǎn)品，將在2023年失去美國(guó)專利獨(dú)占權(quán)。

       本文主要介紹這五大重磅產(chǎn)品，在2023年的專利懸崖之年，將會(huì)受到的影響、開(kāi)發(fā)它們的大型制藥公司如何為預(yù)期的市場(chǎng)侵蝕做準(zhǔn)備，以及哪些仿制藥和生物類似藥公司在虎視眈眈。

       一場(chǎng)重新洗牌建立新秩序的博弈已經(jīng)開(kāi)始。

       01

       Adalimumab（Humira?）AbbVie

       圖片來(lái)源：AbbVie

       背景簡(jiǎn)介

       阿達(dá)木單抗（Adalimumab）是一種皮下給藥的生物疾病調(diào)節(jié)劑，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他由腫瘤壞死因子介導(dǎo)的慢性衰弱性疾病。它最初由Abbvie在美國(guó)推出，并于2002年獲得FDA批準(zhǔn)。這一藥物更為人所知的是它的商品名修美樂(lè)（Humira），該藥物有預(yù)裝注射器形式和便于皮下自我給藥的筆形式。

       一個(gè)名為阿達(dá)木單抗-adaz（adalimumab-adaz）的新型阿達(dá)木單抗生物類似藥于2018年10月31日獲得FDA批準(zhǔn)。這種生物類似藥被稱為Hyrimoz，是Novartis AG的產(chǎn)品。阿達(dá)木單抗的其他生物類似藥包括2022年7月獲批的adalimumab-fkjp和2022年8月獲批的HADLIMA（adalimumab-bwwd）。

       適應(yīng)癥

       阿達(dá)木單抗適用于治療以下疾病：

       成人中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；

       2歲及以上患者的中度至重度活動(dòng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；

       成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（active psoriatic arthritis）;

       成人活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（active ankylosing spondylitis）;

       6歲及以上患者的中度至重度活動(dòng)性克羅恩?。?/p>

       成人中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎；

       成人中度至重度慢性斑塊狀銀屑病，并且其他全身治療在醫(yī)學(xué)上不太合適的情況；

       阿達(dá)木單抗也被用于標(biāo)簽外治療壞疽性膿皮病（Pyoderma gangrenosum）。

       作用機(jī)理

       阿達(dá)木單抗特異性結(jié)合腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，并抑制其與p55和p75細(xì)胞表面TNF受體的相互作用。TNF是一種天然存在的細(xì)胞因子，在正常的炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎患者的關(guān)節(jié)滑液中發(fā)現(xiàn)TNF水平升高，病理性炎癥和關(guān)節(jié)破壞是這些疾病的主要并發(fā)癥。

       商業(yè)狀況

       AbbVie在美國(guó)已經(jīng)成功地避免了對(duì)修美樂(lè)Humira（阿達(dá)木單抗）仿制藥挑戰(zhàn)有一段時(shí)間，但再也無(wú)法阻止生物類似藥在美國(guó)市場(chǎng)的亮相。

       TNF阻滯劑修美樂(lè)于2002年首次獲得FDA批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，然后擴(kuò)展到克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。Humira多年來(lái)一直是世界上最暢銷的藥物，直到去年下滑至第二位，被輝瑞公司的COVID-19疫 苗Comirnaty超越。

       “黃金榜上，偶失龍頭望”，但Humira仍保持著強(qiáng)勁的表現(xiàn)。雖然受生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)的影響，Humira美國(guó)境外的銷售額下降了20.9%，但它在2022年的前九個(gè)月的全球凈收入仍然達(dá)到156.6億美元。Humira的生物類似藥于2019年在歐洲推出，盡管與美國(guó)相比，歐洲的Humira收入市場(chǎng)要小得多。

       該藥的生物類似藥版本已獲批準(zhǔn)多年，但AbbVie已成功推遲了它們的市場(chǎng)準(zhǔn)入時(shí)間。在美國(guó)，Amgen,Inc. 的 Amjevita(adalimumab-atto)50mg/ml于2016年獲得美國(guó)批準(zhǔn)，但根據(jù)2017年全球和解條款，要到今年1月31日才能上市。Amjevita將有六個(gè)月的時(shí)間來(lái)建立市場(chǎng)份額，然后其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的生物類似藥將從今年7月開(kāi)始推出。其中包括Organon/Samsung Bioepis Co.,Ltd.的Hadlima(adalimumab-bwwd)、Coherus BioSciences,Inc.的Yusimry(adalimumab-aqvh)50 mg/ml和Boehringer Ingelheim GmbH的Cyltezo(adalimumab-adbm)。

       AbbVie已針對(duì)與修美樂(lè)（Humira）相同的一些適應(yīng)癥推出新產(chǎn)品，為這一重大轉(zhuǎn)變做好準(zhǔn)備，包括用于斑塊狀銀屑病的IL-23A抑制劑Skyrizi(risankizumab)，以及用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑Rinvoq(upadacitinib)。然而，Skyrizi和Rinvoq在2022年前9個(gè)月的全球銷售額分別達(dá)到35.9億美元和17.5億美元，遠(yuǎn)低于Humira的表現(xiàn)。

       02

       Ustekinumab（Stelara?）Johnson&Johnson

       圖片來(lái)源：Johnson&Johnson

       背景簡(jiǎn)介

       優(yōu)特克單抗（Ustekinumab）是一種針對(duì)白細(xì)胞介素IL-12和IL-23的人免 疫球蛋白(Ig)G1 kappa單克隆抗體，它們是參與免疫和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子。是一款抗風(fēng)濕藥(bDMARD)，用于管理涉及激活I(lǐng)L-12和IL-23信號(hào)通路的各種炎癥狀況。

       適應(yīng)癥

       首次被批準(zhǔn)用于治療患有中度至重度斑塊狀銀屑病關(guān)節(jié)炎（plaque psoriasis arthritis）和活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（active psoriatic arthritis）的成年患者，可單獨(dú)使用或與甲氨蝶呤聯(lián)合使用；

       2016年9月，優(yōu)特克單抗還被批準(zhǔn)用于治療成人患者的中度至重度克羅恩??；

       2019年10月，優(yōu)特克單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療成人中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（active ulcerative colitis）。優(yōu)特克單抗是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批的針對(duì)白細(xì)胞介素IL-12和IL-23細(xì)胞因子的潰瘍性結(jié)腸炎生物療法。

       商業(yè)狀況

       Stelara(ustekinumab)將在今年9月失去其物質(zhì)成分專利（composition of matter patent，簡(jiǎn)稱成分專利composition patent）在美國(guó)的獨(dú)占性。成分專利保護(hù)兩種或多種成分形成的實(shí)體組合。

       Stelara是一種同時(shí)靶向IL-12和IL-23的單克隆抗體，于2009年首次上市，適應(yīng)癥包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊狀銀屑病。該產(chǎn)品在2022年前9個(gè)月實(shí)現(xiàn)了73.4億美元的全球銷售額。

       Stelara生物類似藥已處于監(jiān)管過(guò)程的后期階段。Amgen于去年11月為其候選藥物ABP 654提交了一份簡(jiǎn)短的生物制劑許可申請(qǐng)（aBLA），并表示打算在5月獲得預(yù)期批準(zhǔn)后，將其用于Stelara的所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥，這個(gè)上市時(shí)間比該成分專利的結(jié)尾早了幾個(gè)月。強(qiáng)生公司則在去年底提起訴訟，指控優(yōu)特克單抗的兩項(xiàng)專利遭受侵犯，其中一項(xiàng)專利涉及治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法，這是其FDA批準(zhǔn)的最新適應(yīng)癥，已于2019年贏得訴訟。

       其他即將上市的Stelara生物類似藥包括Alvotech的AVT04、Celltrion的CT-P43和Formycon AG的FYB202。

       03

       Aflibercept(Eylea?)Regeneron/Bayer

       圖片來(lái)源：empr.com

       背景介紹

       Aflibercept是一種重組蛋白，作為一種眼科藥物，用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO，Central Retinal Vein Occlusion)和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD，neovascular Age-Related Macular Degeneration)后的黃斑水腫。

       適應(yīng)癥

       視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)后新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和黃斑水腫；

       全身注射，稱為（ziv-aflibercept），與5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康(FOLFIRI)聯(lián)合使用，用于治療對(duì)奧沙利鉑（oxaliplatin）治療耐藥或進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

       作用機(jī)制

       Ablibercept是一種重組融合蛋白，可作為配體、血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子-A(VE GF-A)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)的誘餌受體。

       它阻止這些配體與內(nèi)皮受體VE GFR-1和VE GFR-2結(jié)合，從而抑制新生血管形成，并降低血管通透性。這最終將減緩視力喪失或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

       商業(yè)狀況

       Regeneron Pharmaceuticals,Inc./Bayer AG的Eylea(aflibercept)將在今年6月失去其首 個(gè)成分專利在美國(guó)的獨(dú)占性，盡管歐洲的同一專利保護(hù)一直到2025年。Eylea在2022年前九個(gè)月的銷售額達(dá)到72.1億美元。

       盡管美國(guó)成分專利將于今年到期，但Regeneron向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的文件顯示，它在美國(guó)擁有Eylea的眾多配方、治療方法和制造專利，這些專利將在2026年至2032年的不同時(shí)間點(diǎn)到期。目前尚不完全清楚這些專利中哪一個(gè)可以延緩生物類似藥的上市。

       無(wú)論如何，Regeneron已采取措施，試圖延長(zhǎng)Eylea的專利壽命，最近從FDA獲得了為期六個(gè)月的兒科獨(dú)占期延期。Regeneron還致力于開(kāi)發(fā)更高劑量的藥物配方，減少給藥頻率，這可能有助于Eylea保持其市場(chǎng)據(jù)點(diǎn)。

       Viatris Inc.已于2021年率先為其Eylea生物類似藥提交aBLA。Samsung Bioepis Co.,Ltd.于去年10月展示了其候選藥SB15的中期III期數(shù)據(jù)，結(jié)果表明SB15具有與Eylea相當(dāng)?shù)陌踩院陀行浴?/p>

       04

       Liraglutide(Victoza?)Novo Nordisk

       圖片來(lái)源：ROSHETA.COM

       背景介紹

       利拉魯肽（Liraglutide,商業(yè)名Victoza?）是一款人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1，glucagon-like peptide-1)的合成類似物，可作為GLP-1受體激動(dòng)劑。

       利拉魯肽與天然人GLP-1有97%的相似性，主要區(qū)別在于精氨酸取代了第34位的賴氨酸殘基，并且用C-16脂肪酸（棕櫚酸）-谷氨酸修飾了第26位的賴氨酸殘基。利拉魯肽于2010年1月25日獲得FDA批準(zhǔn)。

       適應(yīng)癥

       Victoza?是一種用于糖尿病的利拉魯肽制劑，適用于作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段，以改善10歲以上2型糖尿病患者的血糖控制；

       Victoza?還適用于降低患有2型糖尿病和已確診心血管疾病的成年患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)；

       Liraglutide也可與德谷胰島素聯(lián)合使用，作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段，以改善成年2型糖尿病患者的血糖控制；

       以liraglutide為活性物質(zhì)的另一款藥物Saxenda?，是一種用于減肥的制劑，適用于肥胖(BMI≥30 kg/m2)或超重(BMI≥27 kg/m2)，并且至少有一種與體重有關(guān)的合并癥的成年患者慢性體重管理的飲食和運(yùn)動(dòng)輔助。它也適用于體重≥60公斤，且初始BMI符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)肥胖的≥12歲兒科患者的慢性體重管理。

       作用機(jī)制

       利拉魯肽是一種合成胰高血糖素樣肽-1類似物，是胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1受體）的激動(dòng)劑，GLP-1受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC,adenylate cyclase）偶聯(lián)。

       腺苷酸環(huán)化酶催化ATP環(huán)化為cAMP(環(huán)AMP)的反應(yīng)（下圖）。cAMP的增加會(huì)刺激葡萄糖依賴性的胰島素釋放，抑制葡萄糖依賴性的胰高血糖素釋放，并減緩胃排空以增加對(duì)血糖的控制。

       腺苷酸環(huán)化酶（AC）催化ATP環(huán)化為cAMP的反應(yīng)

       商業(yè)狀況

       Novo Nordisk A/S的2型糖尿病產(chǎn)品Victoza（利拉魯肽）的成分專利將于今年在美國(guó)和歐洲失效。

       Victoza是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑，于2010年首次獲得美國(guó)批準(zhǔn)，但最近面臨市場(chǎng)侵蝕，2022年前9個(gè)月的銷售額下降20%至89.9億丹麥克朗（12.7億美元）。

       通過(guò)和解協(xié)議和Victoza六個(gè)月的兒科延期，Novo Nordisk成功地將仿制藥上市時(shí)間推遲到2024年，屆時(shí)幾家主要參與者（Teva、Sandoz Inc.、Pfizer和Mylan Pharmaceuticals Inc.）將推出它們各自的利拉魯肽仿制藥。Viatris還為其仿制候選藥提交了新藥申請(qǐng)。

       利拉魯肽的熱度不難理解，GLP-1多肽藥物在糖尿病市場(chǎng)的份額去年增長(zhǎng)到26.5%。除了利拉魯肽之外，Novo還擁有Semaglutide(Rybelus?和Ozempic?)GLP-1多肽產(chǎn)品（分別為口服和皮下給藥）。此外，Novo的Wegovy?是一種略高劑量的皮下注射semaglutide制劑，盡管在推出時(shí)遇到了最初的制造和供應(yīng)問(wèn)題，但它已經(jīng)席卷了肥胖和減肥市場(chǎng)。該公司的肥胖護(hù)理特許經(jīng)營(yíng)權(quán)在2022年前九個(gè)月的銷售額達(dá)到113.8億丹麥克朗(16.58億美元)。

       05

       Sitagliptin（Januvia/Janumet）Merck&Co.

       圖片來(lái)源：simplymedsonline.co.uk

       背景介紹

       Sitagliptin（西他列汀）是一種口服二肽基肽酶4(DPP-4，dipeptidyl peptidase-4)抑制劑，與飲食和運(yùn)動(dòng)結(jié)合使用，可改善2型糖尿病患者的血糖控制。

       這種藥物的作用，可以產(chǎn)生葡萄糖依賴性的胰島素增加，以及胰高血糖素（glucagon）的減少，以改善對(duì)血糖的控制標(biāo)簽。西格列汀于2006年10月16日獲得FDA批準(zhǔn)。

       適應(yīng)癥

       西格列汀適用于飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。它不用于治療1型糖尿病或有胰 腺炎病史的患者；

       它還可以與****或ertugliflozin聯(lián)合使用。

       作用機(jī)制

       西格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用減緩了DPP-4介導(dǎo)的腸促胰島素（incretins，諸如GLP-1和GIP）的失活。作為葡萄糖穩(wěn)態(tài)的一部分，腸促胰島素全天釋放，并響應(yīng)進(jìn)餐而上調(diào)。

       降低對(duì)腸促胰島素的降解，會(huì)增加胰島素合成，并以葡萄糖濃度依賴的方式減少胰高血糖素（glucagon）的釋放。這些影響導(dǎo)致血糖控制的整體增強(qiáng)。

       商業(yè)狀況

       默克公司的2型糖尿病藥物Januvia^®（西他列汀），以及它的****聯(lián)合版本Janumet®，也在2023年失去專利獨(dú)占性。然而，與Novo不同的是，默克成功地將生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)的進(jìn)入推遲了至少三年。

       Januvia于2006年首次獲得批準(zhǔn)，而Janumet于次年獲得批準(zhǔn)。前者在2022年前9個(gè)月實(shí)現(xiàn)銷售額22.5億美元，而后者同期達(dá)到13.5億美元。Januvia的專利將于2023年1月到期，但某些配方專利可能會(huì)得到維護(hù)，從而阻止仿制藥制造商在2027年之前生產(chǎn)西他列汀的磷酸鹽或多晶型物。迄今為止，默克已與多家公司達(dá)成了20多項(xiàng)和解協(xié)議，其中大部分是在2026年5月之前避免仿制藥上市。

       據(jù)FDA信息，暫時(shí)批準(zhǔn)西他列汀磷酸鹽仿制藥的公司包括Mylan、Teva、Sandoz、Sun Pharmaceutical Industries Ltd.、Zydus Pharmaceuticals(USA)Inc.和Unichem。由于Januvia?和Janumet®去年都失去了在中國(guó)和歐盟的獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)，美國(guó)是默克公司最后的主要據(jù)點(diǎn)。