1月29日，CDE官網(wǎng)顯示，上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司（科州制藥）「妥拉美替尼（HL-085）膠囊」擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療既往接受過(guò)免疫治療的NRAS突變的晚期黑色素瘤。

       黑色素瘤是由黑色素細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的惡性程度極高的皮膚癌，素有“癌中之王”之稱，是一種死亡率高、轉(zhuǎn)移率高、治療難度大的惡性腫瘤。黑色素瘤大多原發(fā)于皮膚，好發(fā)足部、下肢，其次是軀干、頭頸部和上肢，也可起源于眼、鼻腔等處。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年黑色素瘤新發(fā)病例近2萬(wàn)人，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，每年死亡患者多達(dá)3800例，占所有亞洲患者的1/3，居亞洲首位。

       RAS是人類癌癥中存在最廣泛的常見(jiàn)致癌基因之一，廣泛存在于多種腫瘤組織，且多發(fā)生于癌癥早期。RAS蛋白是一種分子開(kāi)關(guān)，與三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）結(jié)合時(shí)呈激活狀態(tài)，與二磷酸鳥(niǎo)苷（GDP）結(jié)合呈關(guān)閉狀態(tài)。通過(guò)這兩種形式之間的切換，RAS蛋白調(diào)控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在內(nèi)的多個(gè)下游通路，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)分化以及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

       RAS家族有3種主要亞型：KRAS、HRAS、NRAS，其中KRAS是最常見(jiàn)的突變基因，多見(jiàn)于肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤，NRAS多見(jiàn)于黑色素瘤、急性髓性白血病及結(jié)直腸癌等。

       妥拉美替尼（HL-085）是科州制藥自主研發(fā)的一種針對(duì)NRAS突變的ATP非競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑。HL-085可以提高化合物與MEK的親和力，體外對(duì)MEK的抑制活性相較 Selumetinib 和 MEK162 提高了近 6 倍，且對(duì)其它激酶沒(méi)有抑制作用。

       BMC Med上發(fā)布的該藥治療攜帶NRAS突變晚期黑色素瘤的多中心的1期臨床研究結(jié)果顯示：HL-085對(duì)攜帶NRAS突變的晚期黑色素瘤患者顯示出可接受的耐受性和可觀的臨床活性。

       此外，HL-085被開(kāi)發(fā)用于治療NF1突變型叢狀神經(jīng)纖維瘤，以及非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等存在RAF或RAS突變的惡性腫瘤。

       關(guān)于MEK抑制劑

       MEK（絲裂原細(xì)胞外激酶）靶點(diǎn)屬于MAPK通路，是RAS和RAF的下游應(yīng)答因子，通過(guò)酪氨酸和蘇氨酸2個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)的磷酸化激活下游的ERK。研究發(fā)現(xiàn)，RAS—RAF—MEK—ERK信號(hào)通路是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞通路，存在于大多數(shù)細(xì)胞中，可參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、凋亡、分化及生長(zhǎng)增殖等多種生理過(guò)程。當(dāng)該通路上基因發(fā)生突變而活化時(shí)，該通路會(huì)被異常持續(xù)激活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受限，而形成腫瘤細(xì)胞。

       MEK家族有MEK1和MEK2兩個(gè)成員，這兩者近85%的相同基因序列，生物學(xué)功能類似。抑制MEK活性可以阻斷下游通路的方式實(shí)現(xiàn)上游基因變異引起的異常活化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

       目前，全球已批準(zhǔn)4款MEK1/2抑制劑，其中曲美替尼于2022年3月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)聯(lián)合達(dá)拉非尼用于治療BRAF V600突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC，司美替尼用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)的上市申請(qǐng)正在國(guó)內(nèi)接受優(yōu)先審評(píng)。

全國(guó)已獲批的MEK1/2抑制藥

       01

       曲美替尼最早由GSK開(kāi)發(fā)于2013年上市，2015年轉(zhuǎn)讓給諾華，2022年曲美替尼與達(dá)拉非尼的銷售額總和為16.93億美元。

       02

       比美替尼是Array BioPharma開(kāi)發(fā)的一款口服MEK抑制劑，2018年年6月被FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法切除或具有BRAF V600E或V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2019年6月，輝瑞斥資114億美元通過(guò)收購(gòu)Array BioPharma將比美替尼多款藥物納入囊中。2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)比美替尼聯(lián)合Erbitux（西妥昔單抗）用于治療先前治療后病情進(jìn)展、并且經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一款檢測(cè)方法證實(shí)攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。

       03

       考比替尼最早于2015年被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合Zelboraf（vemurafenib，維羅菲尼），用于治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的晚期黑色素瘤。2022年11月，該藥又被FDA批準(zhǔn)用于治療患有被稱為組織細(xì)胞腫瘤(HN)的血液疾病家族的成年患者。這些疾病包括Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病和朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。

       04

       司美替尼是一種口服選擇性MEK1/2抑制劑，2020年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲及2歲以上的1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）兒童患者，這些患者攜帶有表現(xiàn)出癥狀和/或進(jìn)行性，不能通過(guò)手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。

       此外，目前全球還有多款在研MEK抑制劑，詳見(jiàn)下表。這些在研MEK抑制劑大多處于1期臨床和2期臨床，而且出現(xiàn)了外用劑型，如NFX-179。我國(guó)藥企也積極布局MEK抑制劑領(lǐng)域，如復(fù)星醫(yī)藥、基石藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥。

全球部分在研MEK抑制藥

       01

       Pimasertib是口服、高選擇性MEK 1/2小分子變構(gòu)抑制劑。2021年2月，Day One Biopharmaceuticals與默克簽訂全球許可協(xié)議，共同合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Pimasertib以及MSC2015103B。

       02

       NFX-179是一種創(chuàng)新外用“軟性”（代謝不穩(wěn)定）MEK抑制劑，2021年被FDA授予NFX-179治療1型皮膚神經(jīng)纖維瘤病的孤兒藥資格認(rèn)定。局部外用NFX-179凝膠治療1型神經(jīng)纖維瘤病的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：劑量為0.5%的NFX-179凝膠對(duì)驅(qū)動(dòng)皮下神經(jīng)纖維瘤增長(zhǎng)的生物標(biāo)志物p-ERK的抑制效果最好，使p-ERK水平降低了47%。此外，通過(guò)28天的治療，試驗(yàn)組就觀察到了患者腫瘤體積縮小，0.5% NFX-179組中有22%的患者腫瘤體積平均縮小至少50%。

       03

       FCN-159是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的口服有效的MEK1/2抑制劑。與曲美替尼相比，F(xiàn)CN-159對(duì)活化的MEK1和MEK2的選擇性高出10倍以上，并且在兩種具有NRAS突變的患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型中顯示出顯著的抗腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。目前，F(xiàn)CN-159在研適應(yīng)癥包括惡性黑色素瘤、I型神經(jīng)纖維瘤、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤和動(dòng)靜脈畸形。

       04

       E6201是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性MEK抑制劑。臨床前研究顯示：E6201在BRAF V600突變黑色素瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出較好的藥效活性，并具備出色的大腦分布特征和血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)體的最小CNS流出。在之前完成的臨床1期試驗(yàn)中，E6201在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中呈現(xiàn)出活性，包括兩名腦轉(zhuǎn)移患者，其中一名患者保持了持續(xù)超過(guò)10年出色的持久反應(yīng)。

       05

       ABM-168是一種高選擇性的MEK1/2抑制劑。體內(nèi)藥效研究結(jié)果表明，ABM-168單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤原位模型、人源黑色素瘤顱內(nèi)/心內(nèi)模型、結(jié)腸癌皮下移植模型、結(jié)腸癌原位腫瘤模型以及胰 腺癌腫瘤模型中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，能有效抑制多種RAS、RAF和NF1突變的癌細(xì)胞系的增殖，且具有優(yōu)秀的穿透血腦屏障的能力，可有效殺傷腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞或惡性腦腫瘤細(xì)胞。

       總結(jié)

       ANNUAL REPORT

       RAS/RAF基因突變廣泛存在于腫瘤患者中，而MEK 抑制劑是針對(duì)RAS/BRAF基因突變的重要靶向藥物，其單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用可以起到很好的腫瘤治療效果。雖然已獲批的MEK1/2抑制劑僅4款，且具體銷售額未知，但MEK抑制劑的市場(chǎng)潛力被國(guó)內(nèi)外多家藥企看重，期待未來(lái)可以有更多的MEK抑制劑獲批上市。