自從2014年發(fā)現(xiàn)類似沙利度胺的化合物將泛素E3連接酶（CRBN）和某些免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子“粘”在一起后，分子膠水降解劑被卷入了靶向蛋白降解的熱潮中，將PROTACs（體積較大的降解劑）推向了新藥開發(fā)的最前線。

       近年來，大家對(duì)分子膠降解劑的興趣愈發(fā)濃厚。目前，初創(chuàng)公司們籌集了數(shù)十億資金投入到分子膠降解劑的研發(fā)中，數(shù)十項(xiàng)涉及分子膠降解劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

       這些單體小分子具有吸引力，不僅因?yàn)樗鼈兡軌蛘T導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用并催化破壞其分子目標(biāo)，而且由于分子膠的體積相對(duì)較小，與PROTACS相比，它們具有更有利的物理化學(xué)性質(zhì)和相關(guān)的可開發(fā)性。包括泊馬度胺在內(nèi)的亞胺類分子膠質(zhì)降解劑，多年來一直是非常成功的骨髓瘤口服藥物。

       近日，來自美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)藥物化學(xué)分會(huì)的專家們發(fā)表了一份關(guān)于分子膠水和靶向蛋白降解研究現(xiàn)狀的報(bào)告，揭示了分子膠降解劑在過去五年中為何成為研究熱點(diǎn)，并展望了未來該領(lǐng)域發(fā)展趨勢(shì)。

       圖片來源：網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)截圖 回放地址：參考資料1

       已獲批并在臨床使用的

       分子膠降解劑的結(jié)構(gòu)和適應(yīng)癥

       迄今為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的分子膠質(zhì)降解劑只有沙利度胺（Thalomid）及其類似物來那度胺（Revlimid）和泊馬度胺（Pomalyst）。

       這三種免疫調(diào)節(jié)性亞胺藥物（IMiDs）都用于治療多發(fā)性骨髓瘤（以及其他疾病），并且都招募E3泛素連接酶CRBN來降解轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3以及其他靶標(biāo)蛋白。

       Celgene在2019年被BMS收購之前對(duì)分子膠降解劑投入重金，使BMS成為分子膠降解劑研發(fā)的主導(dǎo)者之一。許多已披露的臨床管線中的分子膠降解劑皆是由沙利度胺核心結(jié)構(gòu)構(gòu)建的，招募CRBN進(jìn)行靶點(diǎn)蛋白降解，并用于治療各種癌癥。

       正在進(jìn)行臨床和臨床前研究

       的降解劑的結(jié)構(gòu)和適應(yīng)癥

       圖2 臨床階段的分子膠降解劑相關(guān)藥企及其靶點(diǎn)蛋白和適應(yīng)癥 圖片來源：參考資料1

       CC-90009 (BMS/Celgene, 臨床II期, Targets GSPT1)

       CC-90009是一種基于CRBN的分子膠。它是治療急性白血病AML（NCT04336982）和骨髓增生異常綜合征MDS（NCT02848001）的II期臨床候選藥物，它避免了靶向會(huì)導(dǎo)致毒副作用的先前亞胺類藥物的靶標(biāo)蛋白IKZF1/3，而是選擇性地降解GSPT1。CC-90009是第一個(gè)專門針對(duì)GSPT1進(jìn)行降解的臨床候選藥物。

       CC-90009也是第一個(gè)進(jìn)入臨床的合理設(shè)計(jì)的分子膠降解劑。而沙利度胺是在獲得FDA批準(zhǔn)后才在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)其實(shí)作用機(jī)理是分子膠降解劑。

       CC-90009的設(shè)計(jì)是通過使用BMS的CRBN調(diào)節(jié)劑小分子庫對(duì)一組急性白血病AML細(xì)胞系進(jìn)行表型篩選而找到的。

       CFT7455 (C4 Therapeutics, 臨床I/II期, Targets IKZF1/3)

       CFT7455的三環(huán)亞胺核心在2022年的AACR會(huì)議上被披露。早期從他們的分子膠降解劑化合物庫中確定了最初的苗頭化合物后，C4 Therapeutics公司通過晶體結(jié)構(gòu)對(duì)候選化合物與CRBN的相互作用進(jìn)行建模，得出了CFT7455的獨(dú)特專利結(jié)構(gòu)。

       與沙利度胺及其衍生物一樣，CFT7455可招募CRBN進(jìn)行IKZF1/3降解，但其效力明顯更強(qiáng)，顯示出皮摩爾水平的IC50和DC50值。

       CFT7455目前正被研究用于治療多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（NCT04756726）。

       DKY709（諾華公司，臨床I/Ib期，靶向IKZF2）

       與上面討論的靶向IKZF1/3亞胺類藥物不同，諾華公司的DKY709選擇性地靶向IKZF2。有趣的是，研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管泊馬度胺促進(jìn)CRBN和IKZF2之間形成復(fù)合物，但沒有進(jìn)一步誘導(dǎo)降解靶蛋白，這可能是由于IKZF2上有一個(gè)阻斷的組氨酸殘基。隨后的構(gòu)效關(guān)系分析優(yōu)化得到了DKY709。

       與CFT7455和E7820一樣，DKY709在臨床上也是以口服給藥。它正被研究用于治療各種實(shí)體瘤（NCT03891953）。

       諾華公司與靶向蛋白降解初創(chuàng)公司Dunad Therapeutics在2021年達(dá)成的合作關(guān)系，進(jìn)一步表明了諾華公司對(duì)分子膠降解劑領(lǐng)域的濃厚興趣。

       E7820 (衛(wèi)材, 臨床II期, Targets RBM39)

       衛(wèi)材的E7820是臨床上的幾種芳基磺胺類分子膠降解劑之一，它招募DCAF15以定向降解RNA結(jié)合蛋白R(shí)BM39。

       E7820最初是由衛(wèi)材研究人員開發(fā)的血管新生抑制劑，但隨后在2004年的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了它在小鼠中的抗癌特性。而結(jié)構(gòu)上相似的芳基磺酰胺化合物indisulam，已經(jīng)在臨床上用于治療實(shí)體瘤。最近的研究證實(shí)了indisulam和E7820的藥物機(jī)理是分子膠降解劑。II期研究（NCT05024994）正在研究E7820用于治療復(fù)發(fā)或難治性AML、MDS或CMML患者。

       圖3 臨床前階段的在研分子膠降解劑相關(guān)藥企及適應(yīng)癥

       圖片來源：參考資料1

       (R)-CR8 (Broad Institute/Friedrich Miescher Institute, 臨床前階段，靶蛋白是CDK)

       臨床前階段的分子膠降解劑比已經(jīng)進(jìn)入臨床的酰亞胺和芳基磺酰胺PROTAC降解劑平臺(tái)表現(xiàn)出更多的結(jié)構(gòu)多樣性。具有腺嘌呤核心的(R)-CR8就是這樣一個(gè)例子。以前已知的是一種CDK抑制劑，(R)-CR8在2020年被發(fā)現(xiàn)是一種細(xì)胞周期蛋白K的分子膠降解劑。

       分子膠復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)顯示，(R)-CR8通過與CDK（與細(xì)胞周期蛋白K結(jié)合）的活性部位結(jié)合而發(fā)揮作用，并通過分子的溶劑暴露的吡啶臂招募DDB1（PDB: 6TD3）。

       (R)-CR8是通過挖掘數(shù)據(jù)庫中4000多個(gè)小分子的細(xì)胞毒 性與各癌細(xì)胞系的E3連接酶表達(dá)水平之間的相關(guān)性而確定的。

       TMX-4116 (Dana Farber Cancer Institute/Stanford, 前臨床, 針對(duì)CK1α)

       TMX-4116是基于FPFT-2216開發(fā)的，類似結(jié)構(gòu)分子膠降解劑，與FPFT-2216不同TMX-4116缺少環(huán)狀酰胺基。雖然FPFT-2216能夠招募CRBN來降解PDE6D、IKZF1/3和CK1α有潛在安全問題，但TMX-4116能夠選擇性地降解CK1α。

       SJ7095是IKZF1/3和CK1α的分子膠降解劑，由圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院在2022年秋季ACS會(huì)議上披露。

       NRX-252114 (Nurix Therapeutics, 臨床前階段, 針對(duì)突變的β-Catenin)

       與本文涉及的其他分子膠降解劑不同，NRX-252114是唯一一個(gè)針對(duì)突變體蛋白的降解劑。NRX-252114是為了招募β-TrCP來降解一個(gè)致癌轉(zhuǎn)錄因子-突變的β-Catenin而開發(fā)的。

       Nurix Therapeutics公司在其臨床管線中擁有幾個(gè)用于小分子靶向蛋白降解的化合物，但結(jié)構(gòu)尚未披露。他們有兩種降解劑，NX-2127和NX-5948，可以招募CRBN以定向降解BTK。這兩種化合物都在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)（NCT04830137和NCT05131022），用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。

       BI-3802（勃林格殷格翰，臨床前，針對(duì)BCL6）

       2017年報(bào)道，BI-3802促進(jìn)BCL6的降解，BCL6是淋巴瘤的致癌轉(zhuǎn)錄因子。

       隨后的調(diào)查顯示，BI-3802的獨(dú)特分子膠降解劑作用機(jī)制涉及E3連接酶SIAH1的降解。研究發(fā)現(xiàn)，BI-3802誘導(dǎo)BCL6聚合并形成竇狀蛋白絲。與沒有BI-3802時(shí)的BCL6相比，聚合的BCL6對(duì)SIAH1顯示出更大的親和力，證實(shí)了BI-3802是有效的降解劑。

       圖4 臨床和前臨床階段的分子膠結(jié)構(gòu)

       （圖中E3連接酶調(diào)節(jié)劑以黃色標(biāo)注顯示）

       圖片來源：Drughunter網(wǎng)站根據(jù)研討會(huì)資料整理

       展望分子膠降解劑的未來

       上面介紹了很多令人興奮的新分子膠結(jié)構(gòu)，但相對(duì)于靶向蛋白降解而言，分子膠降解劑領(lǐng)域仍然年輕。有超過600個(gè)已知的E3連接酶，但只有5個(gè)常用的選項(xiàng)：CRBN, DDB1, β-TrCP, DCAF15, 和SIAH1。

       目前在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)庫中可以搜索到正在被研究的E3連接酶的相關(guān)研究數(shù)量，這些E3連接酶尚未被利用于基于分子膠的降解（圖5），提示該領(lǐng)域可能存在的巨大機(jī)會(huì)。利用新的E3可能會(huì)產(chǎn)生新的選擇性和藥理學(xué)，突破目前由CRBN壟斷的形勢(shì)。

       圖5 不同E3連接酶進(jìn)行靶向蛋白降解的研究論文數(shù)量統(tǒng)計(jì)

       圖片來源：參考資料2，2022 Biochemistry論文整理

       參考資料：

       1. 藥物發(fā)現(xiàn)中的分子膠研討會(huì)視頻

       https://www.acs.org/acs-webinars/library/molecular-glues.html

       2. 分子膠：將靶向蛋白質(zhì)降解與臨床聯(lián)系起來的黏合劑

       https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.2c00245

       3. 分子膠研討會(huì)PPT下載

       https://www.acs.org/content/dam/acsorg/acs-webinars/2022/slides/2022-10-05-molecular-glues-cas3-final.pdf