抗體-藥物結(jié)合物(ADCs)是利用特定的連接物來連接抗體和小分子細(xì)胞毒 藥物，其主要成分包括抗體、連接物和小分子細(xì)胞毒 藥物。
抗體分子主要起到靶向傳遞的作用，而小分子藥物起到發(fā)揮治療效果的作用。
然而，一些抗體也具有抗腫瘤的藥效作用。
圖1 ADC藥物結(jié)構(gòu)
圖片來源：頭豹研究院報(bào)告
與其他化療藥物相比，ADC藥物通過抗原和抗體的特異性結(jié)合，大大提高了給藥的特異性。
抗體與腫瘤細(xì)胞膜上的特異性抗原結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)吞作用，使抗體和附著在其上的細(xì)胞毒 性小分子藥物進(jìn)入細(xì)胞，然后經(jīng)過溶酶體降解。
小分子藥物被釋放到細(xì)胞中，通過DNA插入或抑制微管合成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
圖2 ADC藥物作用機(jī)制
圖片來源：頭豹研究院報(bào)告
作為最熱門的研究課題，ADC技術(shù)的目的是只針對并殺死癌細(xì)胞而不傷害健康細(xì)胞。經(jīng)過10多年的發(fā)展，目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了13款A(yù)DC藥物（表1）。
表1 FDA批準(zhǔn)的ADC藥物
2022年
FDA僅批準(zhǔn)一款A(yù)DC藥物
2022年，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了1款A(yù)DC藥物，即ELAHERE（Mirvetuximab soravtansine-gynx）。
該藥是華東醫(yī)藥股份有限公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司美國合作方ImmunoGen,Inc.開發(fā)的，用于治療鉑耐藥卵巢癌的全球首 創(chuàng)ADC藥物。
圖3 ELAHERE獲得FDA加速批準(zhǔn)
圖片來源：Immunogen
FDA加速批準(zhǔn)Elahere的主要依據(jù)是0417號研究（NCT04296890）。這是一項(xiàng)單臂試驗(yàn)，有106名FRα陽性、鉑金耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者參加?；颊弑辉试S接受最多三線的系統(tǒng)治療。所有患者都需要接受貝伐珠單抗。
該試驗(yàn)招募的患者，其腫瘤經(jīng)確定為FRα表達(dá)陽性?；颊呓邮蹺LAHERE 6 mg/kg（基于調(diào)整后的理想體重），每三周靜脈注射一次，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒 性。前36周每6周進(jìn)行一次腫瘤反應(yīng)評估，此后每12周進(jìn)行一次。
研究結(jié)果顯示，在對鉑類藥物耐藥、可測量疾病并接受至少一次治療的可評估療效人群中（104名患者），確認(rèn)的總反應(yīng)率（ORR）為31.7%（95%CI：22.9,41.6），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.9個(gè)月（95%CI：5.6,9.7）。
ELAHERE最常見的（≥20%）不良反應(yīng)，包括視力障礙、疲勞、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、惡心、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、角膜病、腹痛、淋巴細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變、腹瀉、白蛋白減少、便秘、堿性磷酸酶增加、干眼癥、鎂減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血紅蛋白減少等。
國內(nèi)ADC藥物發(fā)展情況
2021年，全球ADC藥物市場規(guī)模約為52億美元；中國2020年ADC藥物市場規(guī)模約為42億元人民幣，預(yù)計(jì)將于2025年達(dá)92.5億人民幣，2021-2025年預(yù)計(jì)增速為17.1%。
從2020年1月批準(zhǔn)第一款A(yù)DC產(chǎn)品恩美曲妥珠單抗以來，中國在兩年多的時(shí)間內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)了5款A(yù)DC產(chǎn)品的11項(xiàng)適應(yīng)癥。
目前，處于III期階段的還有多個(gè)靶點(diǎn)的ADC候選藥物，整體管線豐富。
表2 中國批準(zhǔn)的ADC藥物
但是，我國ADC藥物行業(yè)靶點(diǎn)和適應(yīng)癥布局已出現(xiàn)明顯扎堆現(xiàn)象，競爭性顯著。
在適應(yīng)癥方面主要扎堆在腫瘤治療領(lǐng)域，約95.2%（近500項(xiàng)產(chǎn)品）的管線布局適應(yīng)癥為腫瘤，其次是自身免疫性疾病占比約10個(gè)項(xiàng)目處于臨床前。
在靶點(diǎn)方面主要集中在HER2靶點(diǎn)，占比約為38.4%，累計(jì)達(dá)到約60個(gè)產(chǎn)品項(xiàng)目；EGFR靶點(diǎn)占比約為11.9%，累計(jì)達(dá)到約20個(gè)產(chǎn)品項(xiàng)目；其余靶點(diǎn)均不超過10%。
圖4 中國ADC藥物布局
圖片來源：頭豹研究院報(bào)告
ADC藥物研發(fā)難點(diǎn)
自從ADC的概念被提出以來，已經(jīng)有100多年，但市場上的品種仍然很少，大部分正在研究的品種仍然處于早期階段。
主要原因是ADC藥物的開發(fā)難度大，技術(shù)壁壘高。ADC藥物進(jìn)入人體后需要經(jīng)過多個(gè)步驟才能起效，每個(gè)步驟都有技術(shù)難度需要克服。
盡管獲得批準(zhǔn)的ADC數(shù)量不斷增加，但對于在臨床中表現(xiàn)出卓越安全性和療效的ADC來說，仍然存在挑戰(zhàn)。
許多開發(fā)商在臨床評估過程中面臨的一個(gè)意想不到的問題是，與對照組相比，ADCs無法表現(xiàn)出效益，比如Rovalpitumab tesirine（RovA-T），I期試驗(yàn)報(bào)告了可評估患者的18%ORR，DLL3高表達(dá)患者的38%ORR。
然而，由于II期試驗(yàn)TRINITY（NCT02674568）的結(jié)果提出了安全性和療效問題，該試驗(yàn)沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，并報(bào)告了高毒 性率?；颊咧凶畛Ｒ姷氖录切厍环e液，這被認(rèn)為是與PBDE二聚體有關(guān)的毒 性。最終，3期試驗(yàn)TAHOE（NCT03061812）和MERU（NCT03033511）的結(jié)果導(dǎo)致艾伯維完全停止了RovA-T的開發(fā)，因?yàn)榕c對照組相比，缺乏生存優(yōu)勢。
ADC的另一個(gè)挑戰(zhàn)是脫靶毒 性，這是由細(xì)胞毒 性小分子過早釋放到血液中造成的?？贵w是一種笨拙的運(yùn)輸工具，難以進(jìn)入腫瘤組織，估計(jì)只有0.1%的藥物到達(dá)腫瘤組織。為了確保其他99%的高毒 性彈頭不會帶來系統(tǒng)性毒 性，彈頭和抗體之間的化學(xué)聯(lián)系必須足夠穩(wěn)定。然而，為了在細(xì)胞中釋放彈頭而又不太穩(wěn)定，這顯然給藥物設(shè)計(jì)帶來了麻煩。
此外，ADC很容易聚集。ADC的聚集會導(dǎo)致修改，降低其結(jié)合抗原的能力。蛋白質(zhì)聚集是ADC發(fā)展的一個(gè)主要障礙。它可以在每個(gè)階段以及運(yùn)輸和長期儲存過程中發(fā)生。聚集是免疫原性的。此外，蛋白質(zhì)聚集可能導(dǎo)致產(chǎn)品損失?？偟膩碚f，任何化學(xué)或物理降解都會導(dǎo)致ADC的結(jié)構(gòu)變化，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)過度聚集。
除了上述問題，ADC藥物也面臨著耐藥性、免疫原性問題。
盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但是這是一個(gè)創(chuàng)新藥物的時(shí)代，不同技術(shù)的更新迭代，隨著更多問題的深入研究，ADC需要更廣泛的臨床覆蓋和確認(rèn)。
未來，ADC藥物在抗腫瘤市場將有巨大的潛力。
參考文獻(xiàn)
1.Antibody-drug conjugates(ADCs)list Approved by FDA(2000-2022).https://axispharm.com/antibody-drug-conjugatesadcs-list-approved-by-fda2000-2022/
2.頭豹研究院報(bào)告《2022年中國ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）行業(yè)概覽》
3.ADC Drugs:Some Challenges To Be Solved.https://www.biochempeg.com/article/243.html
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