我國脂肪肝患者約1.5億，且在不斷增加，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是脂肪肝中比較嚴(yán)重的類型。

       據(jù)悉，有1.1億輕度脂肪肝患者，可以通過飲食及鍛煉好轉(zhuǎn)，但是上千萬中度重度NASH患者不能通過該方法恢復(fù)。且NASH需要終生用藥，市場(chǎng)規(guī)模大。

       然而，面對(duì)如此龐大的患病人群，人類卻無計(jì)可施。

       40年來，藥企在NASH新藥領(lǐng)域的研究幾乎全軍覆沒，NASH的復(fù)雜性是這個(gè)時(shí)代最困難的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。

       好在，經(jīng)過全球制藥企業(yè)的不斷努力，40年研發(fā)“墳場(chǎng)”終見曙光。

       THR-β激動(dòng)劑有望

       首次登頂NASH“珠峰”

       近日，位于美國賓夕法尼亞州的Madrigal Pharmaceuticals宣布，瑞美替羅(resmetirom)達(dá)到了3期臨床MAESTRO-NASH活檢試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       受此消息影響，Madrigal股價(jià)暴漲268%，市值超過40億美元，足以證明市場(chǎng)對(duì)NASH藥物的渴望。

       圖1 Madrigal股價(jià)上漲

       圖片來源：百度股市通

       據(jù)悉，MAESTRO-NASH試驗(yàn)在經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中評(píng)估了80毫克和100毫克劑量的甲狀腺激素受體激動(dòng)劑瑞美替羅與安慰劑的對(duì)比。NASH是脂肪肝疾病的一種晚期形式。在兩種劑量水平上，與安慰劑組的個(gè)體相比，resmetirom治療的患者在后期試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著更高水平的NASH消退和肝纖維化改善（該研究的共同主要終點(diǎn)）。兩種劑量的效果都輕松優(yōu)于安慰劑。值得注意的是，該藥物在兩種劑量下都顯得安全且可耐受。

       此外，口服藥物治療還顯著改善了LDL-C膽固醇水平（“壞膽固醇”），這是該研究的一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       Madrigal的管理層在新聞稿中指出，在研究參與者中，resmetirom在兩種劑量水平下都是安全且耐受性良好的。Madrigal的高層打算2023年上半年，向FDA申請(qǐng)resmetirom的加速批準(zhǔn)，作為治療非肝硬化NASH伴肝纖維化的藥物。

       在服用resmetirom一年后，接受最高劑量治療的患者中有30%在八分制量表上的癥狀至少改善了兩分。同時(shí)，他們的纖維化沒有惡化。

       另一項(xiàng)指標(biāo)著眼于肝纖維化緩解，它分五個(gè)階段進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果26%的患者表現(xiàn)出至少一個(gè)階段的纖維化改善，并且他們的癥狀沒有惡化。

       總體而言，56%的患者達(dá)到了臨床試驗(yàn)研究的目標(biāo)之一。

       2023年，該藥有望成為美國市場(chǎng)上第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的NASH藥物。

       THR-β選擇性激動(dòng)劑研發(fā)難點(diǎn)

       安全性一直是NASH藥物開發(fā)的痛點(diǎn)。在眾多治療NASH的藥物靶點(diǎn)中，THR-β選擇性激動(dòng)劑終于取得成功。

       先來看一下這個(gè)靶點(diǎn)的背景。

       眾所周知，甲狀腺激素(THs)對(duì)許多生理過程產(chǎn)生顯著影響，例如生長、發(fā)育和新陳代謝。缺乏甲狀腺激素會(huì)引發(fā)多種疾病。大多數(shù)TH效應(yīng)由兩種不同的甲狀腺激素受體(THR)亞型介導(dǎo)，即THR-α和THR-β，已知THR-β亞型負(fù)責(zé)TH對(duì)肝 臟的有益作用。

       因此，在過去的二十年里，人們付出了很多努力來開發(fā)能夠?qū)?duì)肝 臟（降低甘油三酯和膽固醇）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（減少突膠質(zhì)細(xì)胞增生）的有益作用與對(duì)心臟、肌肉和骨頭有害副作用有選擇性的甲狀腺激素類似物。

       圖2 甲狀腺激素(T3)在細(xì)胞核中產(chǎn)生和作用的模型

       圖片來源：參考資料3

       甲狀腺素(T4)是甲狀腺產(chǎn)生的甲狀腺激素(TH)的主要形式，一旦釋放，就會(huì)通過脫碘酶1和2（D1和D2）轉(zhuǎn)化為T3，即TH的主要形式。脫碘酶3(D3)將T4轉(zhuǎn)化為無活性的rT3。(二)甲狀腺激素受體(TR)作為調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄因子。Unliganded TR，通常作為與視黃酸X受體(RXR)的異二聚體，與DNA上的甲狀腺激素反應(yīng)元件(TRE)結(jié)合，然后募集共阻遏物及其相關(guān)的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)。輔因子結(jié)合的這種改變導(dǎo)致聚合酶III的募集和基因轉(zhuǎn)錄的開始。

       Sobetirome(GC-1)2和隨后的Eprotirome(KB2115)5是THR-β選擇性激動(dòng)劑的早期例子，Sobetirome與甲狀腺素的結(jié)構(gòu)不同，因?yàn)樗鼪]有鹵素、聯(lián)芳基醚氧和氨基酸側(cè)鏈。盡管這兩種擬甲狀腺素都顯示出令人鼓舞的抗高膽固醇血癥、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和刺激肝細(xì)胞增殖的作用，但它們分別在1期和2-3期臨床試驗(yàn)后宣告失敗。

       圖3 幾款THR激動(dòng)劑小分子的結(jié)構(gòu)

       圖片來源：參考資料2

       近年來，分子和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)步，促進(jìn)了新的選擇性甲狀腺激素模擬物的設(shè)計(jì)，這些模擬物表現(xiàn)出THR亞型選擇性結(jié)合和/或肝 臟和組織選擇性攝取，Resmetirom(MGL-3196)和Hep-Direct前體藥物VK2809(MB07811)代表了兩種最有前途藥物。

       圖4 Resmetirom和Eprotirome的結(jié)構(gòu)

       圖片來源：參考資料3

       來看一下Madrigal公司在早期研發(fā)中，如何通過藥物化學(xué)優(yōu)化提高安全性：

       在核激素受體激動(dòng)劑領(lǐng)域，很難預(yù)測(cè)配體結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變?nèi)绾斡绊懫渖飳W(xué)特征。為了鑒定更具THR-β選擇性且可能更安全的化合物，基于藥物代謝和安全性的考量，Madrigal公司把精力主要集中于不含富電子的苯酚環(huán)的T3類似物。

       在早期臨床試驗(yàn)中，化合物5的酚環(huán)與亞硝酸鹽在胃強(qiáng)酸性環(huán)境下通過自由基硝化形成的毒 性化合物在血漿中能被檢測(cè)到，從而造成藥物安全性的問題。而拜耳公司一系列基于吲哚結(jié)構(gòu)的THR激動(dòng)劑，如化合物7，證明了T3的酚環(huán)可以被雜環(huán)取代。在Madrigal公司研究的幾種缺電子雜環(huán)修飾中，由化合物8為代表的噠嗪酮類似物被證明是最有希望的，這種新型雜環(huán)為化合物提供了改進(jìn)的THR-β選擇性，構(gòu)成了resmetirom這款藥的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

       根據(jù)Madrigal發(fā)布的Resmetirom安全性數(shù)據(jù)（圖5）所示在80mg和100mg劑量下都是安全且耐受性良好的，嚴(yán)重不良事件的頻率在治療組中相似因不良事件而中止研究的比率很低。這些數(shù)據(jù)與之前的臨床數(shù)據(jù)一致，與安慰劑組相比，服藥組最常見不良反應(yīng)是治療開始時(shí)輕度和短暫性腹瀉以及輕度惡心。

       圖5 Resmetirom安全性數(shù)據(jù)

       圖片來源：公司官網(wǎng)

       小結(jié)

       NASH是生物制藥中最熱門的研究領(lǐng)域之一，正在進(jìn)行300多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。此前，Intercept Pharma公司看起來很有可能贏得將NASH藥物推向市場(chǎng)的競(jìng)賽，但在FDA于2020年拒絕其奧貝膽酸（OCA）的上市申請(qǐng)并被迫撤回其申請(qǐng)后，希望破滅。

       而憑借THR-β選擇性激動(dòng)劑3期臨床的成功，行業(yè)專家判斷Madrigal公司可能已經(jīng)成為各大藥企2023年最想并購的候選者，若收購成功，可能獲得高達(dá)90億美元的收入。

       未來，隨著NASH藥物研發(fā)進(jìn)展，也會(huì)有更多脂肪肝患者收益。道阻且長，行則將至；行而不輟，未來可期。

       參考資料：

       1.Madrigal公司新聞稿宣布三期臨床成功

       https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-announces-positive-topline-results-pivotal-phase-3

       2.Resmetirom藥物化學(xué)論文

       https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm4019299#

       3.THR-β藥物開發(fā)綜述

       https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.00331/full

       4.謝博士NASH評(píng)論文章

       https://ibook.antpedia.com/x/523197.html

       5.萬字閑談NASH新藥研發(fā)

       https://mp.weixin.qq.com/s/4Zuutih8xsJUHONIlVzTfA