當(dāng)前，國內(nèi)創(chuàng)新藥企面臨著內(nèi)外部重重考驗(yàn)。

       從外部看

       從外部看，創(chuàng)新藥行業(yè)出現(xiàn)了靶點(diǎn)扎堆、賽道競爭加劇等亂象，尤其以趨于白熱化競爭的PD-1單抗賽道最為突出。

       內(nèi)部方面

       陷入困局的初創(chuàng)型Biotech，正想方設(shè)法推翻資金壓力、研發(fā)壓力和商業(yè)化壓力這“三座大山”。

       為了更好地應(yīng)對(duì)內(nèi)外部挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)藥企和Biotech在資金端、研發(fā)端和商業(yè)化方面制定了不同的布局模式、發(fā)展策略。

       1、創(chuàng)新藥企的“開源”與“節(jié)流”

       資金是創(chuàng)新藥企的命脈，無論是產(chǎn)品線的布局、臨床推進(jìn)的速度和效率，還是打造生產(chǎn)和商業(yè)化團(tuán)隊(duì)能力，都需要充足的現(xiàn)金流源源不斷“輸血”。

       藥企資金來源的途徑，概括起來無非兩種：“開源”和“節(jié)流”。

       “開源”的方式，包括增強(qiáng)企業(yè)的融資能力、增加收入渠道、促進(jìn)創(chuàng)新藥產(chǎn)品銷售收入的增長等，說白點(diǎn)就是“多搞錢”；“節(jié)流”的方式，包括減少財(cái)務(wù)支出、加強(qiáng)存貨和應(yīng)收賬款的管理等，也就是“少花錢”。

       就“開源”而言，現(xiàn)階段，Biotech在資本市場融資已經(jīng)不能像早年間那般“瘋狂”。自資本市場對(duì)創(chuàng)新藥的態(tài)度從狂熱回歸理性后，Biotech面臨的資金壓力問題愈發(fā)突出，砍管線、出售藥物權(quán)益或工廠、變賣資產(chǎn)等尋求“活下去”的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。

       不過，對(duì)于那些擁有過硬產(chǎn)品的創(chuàng)新藥企，仍能從二級(jí)市場中獲得融資（定增、配股等方式）。

       例如，君實(shí)生物A股就于11月29日通過定增完成募資37.765億元，其中36.71億元將用于創(chuàng)新藥研發(fā)項(xiàng)目（共涉及19個(gè)管線），如果加上截至今年三季度末的30.65億元貨幣資金，已經(jīng)擁有超過68億元的現(xiàn)金儲(chǔ)備。

       另外，創(chuàng)新藥企增加收入的渠道，包括與跨國藥企（MNC）或本土藥企達(dá)成戰(zhàn)略合作、將產(chǎn)品對(duì)外授權(quán)（License out）獲得收入等。

       例如，2020年9月，輝瑞就曾出資2億美元認(rèn)購了基石藥業(yè)9.9%的股份，并獲得后者舒格利單抗（CS1001，PD-L1抗體）在中國大陸地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利；2022年8月，MNC巨頭賽諾菲更是以約6億歐元（約合人民幣40億元）入股了信達(dá)生物，不僅緩解了后者迫切融資的問題，還將兩個(gè)已進(jìn)入臨床后期的潛在FIC（同類首 創(chuàng)）藥物以“零首付款”的方式授權(quán)給后者。

       相比于“開源”，現(xiàn)階段創(chuàng)新藥企更應(yīng)該做到“節(jié)流”。

       早年間，有不少Biotech將License in（授權(quán)引進(jìn)）模式作為登陸資本市場的“跳臺(tái)”，引進(jìn)了許多市場價(jià)值不明確或市場空間較小的同質(zhì)化產(chǎn)品，而且由于沒有結(jié)合自身實(shí)際和研發(fā)能力，導(dǎo)致有些管線項(xiàng)目臨床推進(jìn)較慢。

       大量的資金被投向重復(fù)的項(xiàng)目，帶來的結(jié)果就是產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重、市場競爭激烈，最終不僅商業(yè)化不佳，還白白浪費(fèi)掉資金。

       所以，創(chuàng)新藥企要做好資金儲(chǔ)備，把有限的資金投入到真正具有價(jià)值的好項(xiàng)目上，同時(shí)打造差異化優(yōu)勢。

       2、差異化管線、調(diào)整藥物開發(fā)策略、新興療法

       如前文所述，目前創(chuàng)新藥企在研發(fā)端上面臨的問題，主要是扎堆Fast follow（快速跟進(jìn)），集中研發(fā)成藥性相對(duì)確切的熱門靶點(diǎn)，導(dǎo)致出現(xiàn)產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重的現(xiàn)象。

       為此，創(chuàng)新藥企可以從以下幾大方面來解決研發(fā)壓力的問題。

       ● 差異化布局確定新穎的有效靶點(diǎn)

       首先，差異化布局確定新穎的有效靶點(diǎn)，而不是扎堆于EGFR、PD-1、PD-L1、HER2、CD19等熱門靶點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前可成藥靶點(diǎn)數(shù)量約有20000+個(gè)，而在研靶點(diǎn)數(shù)量僅為4000+個(gè)，約有80%的可成藥靶點(diǎn)亟待研究。

       ● 調(diào)整藥物開發(fā)策略，采取Best in class

       其次，調(diào)整藥物開發(fā)策略，包括采取Best in class（同類最優(yōu)）開發(fā)策略、差異化進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、聯(lián)合用藥的開發(fā)等。

       例如，貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺?，雖然是在參照吉非替尼和厄洛替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行二次結(jié)構(gòu)創(chuàng)新設(shè)計(jì)，但也具有獨(dú)特優(yōu)勢的地方。

       根據(jù)ICOGEN研究（?？颂婺崤c國際標(biāo)準(zhǔn)療法吉非替尼進(jìn)行的頭對(duì)頭2線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)）結(jié)果顯示：在PFS、OS、ORR、DCR等方面，?？颂婺峋橇佑诩翘婺?；不良反應(yīng)發(fā)生率埃克替尼優(yōu)于吉非替尼。這意味著，?？颂婺岵粌H是me too、me better，而且是一代EGFR-TKI中的me-best藥物。

       ICOGEN試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

       資料來源：Pubmed，Clinicaltrials，華安證券研究所

       百濟(jì)神州自研的BTK抑制劑澤布替尼，是在第一代BTK抑制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，對(duì)BTK靶點(diǎn)具有更專一的選擇性和更深的抑制作用，可更大限度減少脫靶。臨床前數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼對(duì)BTK靶點(diǎn)的專一性更高，藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳，其生物吸收度和體內(nèi)藥物暴露量更高，因此對(duì)BTK的靶標(biāo)作用更為完全及持續(xù)。

       基于此，澤布替尼在全球III期頭對(duì)頭試驗(yàn)中打敗了由強(qiáng)生和艾伯維共同研發(fā)的伊布替尼，證實(shí)其作為Best-in-class的創(chuàng)新藥物。

       澤布替尼與其他BTK抑制劑激酶選擇性對(duì)比

       來源：百濟(jì)神州公司公告，中泰證券研究所

       ● 聯(lián)合療法也可作為主要研究方向

       除了單藥治療以外，聯(lián)合療法也是當(dāng)前主要研發(fā)方向。

       聯(lián)合用藥可以提高臨床療效，降低藥品毒 性，延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生，能給患者提供新的治療選擇。近年來，開展的PD-1/PD-L1聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)非常多，涉及的靶點(diǎn)涵蓋VE GF/R、CTLA4、PARP、EGFR等。

       例如，信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同治療一線治療肝細(xì)胞癌（HCC），就于2021年6月獲得了藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。其中，達(dá)攸同為信達(dá)開發(fā)的貝伐珠單抗生物類似藥，屬于重組抗VE GF人源化單抗。

       ● 布局新型抗體療法、新興藥物研發(fā)技術(shù)

       此外，有強(qiáng)勁研發(fā)能力的創(chuàng)新藥企，也可布局新型抗體療法、新興藥物研發(fā)技術(shù)。例如，雙抗、ADC、三抗多抗，CAR-T、基因和細(xì)胞治療、蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)、分子膠技術(shù)等。

       3、License out、自建銷售團(tuán)隊(duì)、國際化出海

       Biotech的商業(yè)化策略，主要包括License out和自建銷售團(tuán)隊(duì)兩大途徑。

       一方面，將管線產(chǎn)品的生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利對(duì)外授權(quán)給其他藥企，獲得首付款、里程碑付款及銷售提成等回報(bào)；另一方面，向Biopharma轉(zhuǎn)型，打造國內(nèi)外專業(yè)銷售團(tuán)隊(duì)。

       近年來，有越來越多的中國創(chuàng)新藥企開展license-out模式。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年我國企業(yè)發(fā)生了53件license out事件，2022年上半年共達(dá)成28起license out（出海）項(xiàng)目。

       國產(chǎn)創(chuàng)新藥License-out版圖

       資料來源：中國醫(yī)藥報(bào)，中國銀河證券研究院

       另外，百濟(jì)、君實(shí)、信達(dá)、貝達(dá)藥業(yè)、微芯生物等頭部Biotech都有支出銷售費(fèi)用，培育商業(yè)化團(tuán)隊(duì)。例如，截至2022年上半年，百濟(jì)已在全球擁有9000多名員工，其中在中國擁有商業(yè)化團(tuán)隊(duì)超過3100名，其次君實(shí)生物、信達(dá)生物的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)分別超過1100人、2745名。

       在國際化出海方面，百濟(jì)、恒瑞醫(yī)藥等都有部署海外銷售團(tuán)隊(duì)，開展海外臨床試驗(yàn)。

       目前，百濟(jì)已在中國、美國、澳大利亞和歐洲等地區(qū)建立超過2500名員工的全球臨床開發(fā)與醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì)，為超過40種藥物和候選藥物執(zhí)行近80項(xiàng)正在進(jìn)行或已計(jì)劃的臨床試驗(yàn)；2022年上半年，恒瑞的海外研發(fā)投入為5.19億元（占總體研發(fā)投入的比重達(dá)到17.85%），報(bào)告期內(nèi)共計(jì)開展近20項(xiàng)國際臨床試驗(yàn)。

       當(dāng)然，國產(chǎn)創(chuàng)新藥若想更好的出海，必然要獲得國外的認(rèn)可，最 好的方式便是敢于直接挑戰(zhàn)跨國制藥巨頭的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       例如，百濟(jì)的澤布替尼在頭對(duì)頭試驗(yàn)中打敗強(qiáng)生和艾伯維共同研發(fā)的伊布替尼，實(shí)現(xiàn)了在海外市場與MNC巨頭同臺(tái)競技，此前澤布替尼用于治療初治(TN)或復(fù)發(fā)/難治性(R/R)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)成人患者的適應(yīng)癥被歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)上市，成功打入歐洲市場。