2023年1月6日，衛(wèi)材/渤健宣布Lecanemab獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療阿爾茨海默癥（AD）。

       根據(jù)確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果，衛(wèi)材預(yù)期將于2022年財(cái)年結(jié)束之前，在美國(guó)申請(qǐng)完全批準(zhǔn)，在日本和歐洲申請(qǐng)上市許可。此外，在2022年12月，衛(wèi)材也向我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交了Lecanemab的上市申請(qǐng)。

       此次美國(guó)獲批，無(wú)疑為該藥物通過(guò)我國(guó)審批審評(píng)提供了其他監(jiān)管部門(mén)的參考，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，這款藥物也可以惠及我國(guó)AD患者。

       獲批新聞

       來(lái)源：渤健官網(wǎng)

       關(guān)于阿爾茨海默癥（AD）

       AD是常見(jiàn)癡呆癥類型，表現(xiàn)為記憶力減退和認(rèn)知損害（MCI）。作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，病程隨著時(shí)間惡化，嚴(yán)重時(shí)，患者可能會(huì)需要全天候護(hù)理。

       根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）數(shù)據(jù)，2022年全球約有3600萬(wàn)AD患者，預(yù)計(jì)將于2050年增長(zhǎng)至9000萬(wàn)患者，為個(gè)人以及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)衛(wèi)材相關(guān)調(diào)研結(jié)果顯示，如果沒(méi)有治療方式來(lái)延緩疾病，美國(guó)所有的支付者的護(hù)理總成本將由2020年的2670億美元增加至2030年的4510億美元。市場(chǎng)迅速增長(zhǎng)的另一面，則是治療藥物的乏善可陳，存在巨大未滿足的臨床需求。

       關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制，目前主要有4大假說(shuō)：基于β-淀粉樣蛋白（Aβ）的淀粉樣斑塊假說(shuō)；基于神經(jīng)元元纖維纏結(jié)的tau蛋白假說(shuō)；基于長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)造成腦損傷的炎癥假說(shuō)；基于神經(jīng)突觸功能失調(diào)及神經(jīng)元死亡的神經(jīng)保護(hù)假說(shuō)。

       其中，Aβ的沉積及神經(jīng)元纖維纏結(jié)（磷酸化Tau蛋白）是關(guān)鍵治病因素。兩者共同作用于神經(jīng)突觸，導(dǎo)致線粒體功能異常，最后致使神經(jīng)元功能喪失、死亡。

       關(guān)于Lecanemab

       Lecanemab結(jié)構(gòu)信息

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       Lecanemab是繼Aducanumab后，全球第2款獲批上市的Aβ單抗。

       該藥物可選擇性結(jié)合并消除可溶性、毒 性Aβ聚集體（原纖維），這些聚集體被認(rèn)為是導(dǎo)致AD的神經(jīng)變性過(guò)程。因此，Lecanemab將會(huì)對(duì)疾病病理學(xué)產(chǎn)生影響，并減緩疾病的進(jìn)展。

       Lecanemab的全球開(kāi)發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導(dǎo)，產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤健共同商業(yè)化和推廣，衛(wèi)材擁有最終決策權(quán)。

       Lecanemab研發(fā)里程碑

       2020年3月：衛(wèi)材在中國(guó)大陸開(kāi)展臨床III期試驗(yàn)，用于治療AD和輕度MCI。（CTR20200005）

       2021年6月和12月：分別被FDA授予突破性療法和快速通道的稱號(hào)。

       2021年9月：衛(wèi)材和渤健向FDA提交上市申請(qǐng)，用于治療AD。

       2022年7月：FDA接受Lecanemab的BLA申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審查權(quán)。

       2022年12月22日：衛(wèi)材向NMPA提交上市申請(qǐng)，用于治療AD。（JXSS2200039; JXSS2200040）

       臨床進(jìn)展

       根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，Lecanemab在研的三項(xiàng)適應(yīng)癥均處于臨床后期，其中在AD方面，目前已在美國(guó)上市，在中國(guó)處于申請(qǐng)上市階段。

       Lecanemab臨床進(jìn)展

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2022年9月，衛(wèi)材和渤健共同宣布，Lecanemab在全球大型確認(rèn)性III期臨床試驗(yàn)Clarity AD中達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

       Clarity AD是一項(xiàng)全球驗(yàn)證性安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組、隨機(jī)試驗(yàn)，在北美、歐洲和亞洲的235個(gè)研究中心納入了1795例早期AD患者，試驗(yàn)中患者以1:1比例（Lecanemab組：898例；安慰劑組：897例）隨機(jī)接受Lecanemab（10mg/kg靜脈注射，每?jī)芍芤淮危┗虬参縿┲委?。主要終點(diǎn)為CDR-SB評(píng)分較基線變化，次要終點(diǎn)為PET檢測(cè)的淀粉樣蛋白負(fù)荷變化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表評(píng)分變化。

       結(jié)果顯示：

       接受治療18個(gè)月后，Lecanemab組CDR-SB評(píng)分為1.21，安慰劑組為1.66，絕 對(duì)差值-0.45，評(píng)分下降延緩了27%。其他三項(xiàng)認(rèn)知/行為評(píng)估結(jié)果也顯示，Lecanemab帶來(lái)了顯著的改善。

       安全性方面，最常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件是輸注相關(guān)反應(yīng)、ARIA-E、房顫、暈厥及心絞痛。不過(guò)侖卡奈單抗的安全性令人擔(dān)憂，試驗(yàn)中侖卡奈單抗治療組出現(xiàn)了6例死亡，安慰劑組出現(xiàn)了7例死亡。不過(guò)調(diào)查人員認(rèn)為死亡與Lecanemab及ARIA現(xiàn)象（淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常，可能是大腦水腫（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）的跡象）均無(wú)關(guān)。

       此次批準(zhǔn)是基于II期臨床試驗(yàn)Study 201的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，Lecanemab減少了Aβ斑塊在大腦中的積累。同時(shí)，根據(jù)III期臨床試驗(yàn)Clarity AD的結(jié)果數(shù)據(jù)，衛(wèi)材將迅速向FDA提交補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA），以便獲得傳統(tǒng)批準(zhǔn)。

       競(jìng)爭(zhēng)格局

       Aducanumb失敗之后，角逐AD新藥的有力候選人除了Lecanemab之外，還有禮來(lái)的Donanemab。

       Donanemab是一種靶向N3pG（一種修飾類型的β淀粉樣蛋白）的單抗，其PDUFA日期緊隨Lecanemab之后，在2023年初將迎來(lái)結(jié)果。

       2021年3月公布的II期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ結(jié)果顯示：對(duì)比安慰劑，Donanemab達(dá)到了AD綜合評(píng)分量表（iADRS）的主要終點(diǎn)，顯著減緩了早期AD患者的認(rèn)知和日常功能綜合指標(biāo)的下降。

       2022年12月，禮來(lái)宣布III期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 4的6個(gè)月主要結(jié)果分析顯示達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)：

       （1）6個(gè)月的治療后，37.9%的Donanemab受試者實(shí)現(xiàn)了腦淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白水平<24.1 CL），而Aducanumb受試者比例為1.6%；

       （2）6個(gè)月的治療后，與基線相比，使用Donanemab治療的受試者腦淀粉樣斑塊水平降低65.2%，而Aducanumb受試者降低了17.0%。

       Donanemab臨床進(jìn)度

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       先前備受關(guān)注的羅氏的Gantenerumab，在這場(chǎng)競(jìng)賽中已經(jīng)率先出局。

       2022年11月，羅氏宣布Gantenerumab在兩項(xiàng)早期ADIII期試驗(yàn)中均宣告失敗，不僅沒(méi)有達(dá)到減緩臨床衰退的主要終點(diǎn)——與安慰劑相比Gantenerumab分別減緩了8%和6%的認(rèn)知和功能下降，此外，β-淀粉樣蛋白的去除水平也低于預(yù)期。

       羅氏發(fā)言人表示，將停止所有Gantenerumab關(guān)于早期AD的研究，并暫停二級(jí)預(yù)防性研究 SKYLINE中的入組活動(dòng)和給藥。

       Gantenerumab臨床進(jìn)度

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       其他處于臨床末期的小分子類AD藥物有ACADIA Pharmaceuticals的Nuplazid、Cassava Sciences的Simufilam、Axsome Therapeutic的Auvelity等。

       更多在研AD藥物競(jìng)爭(zhēng)格局，可參考：從侖卡奈單抗在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)，淺談阿爾茨海默病新藥研究進(jìn)展。

       小結(jié)

       根據(jù)衛(wèi)材新聞稿，Lecanemab在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年。不足Aducanumb原先5.6萬(wàn)/年定價(jià)的一半，后者曾因高價(jià)以及療效不確定引起廣泛爭(zhēng)議，因商業(yè)化失敗最終退市。

       盡管AD是研發(fā)墳場(chǎng)，但近年來(lái)能看到不少的突破。如果Donanemab也能順利獲批，將會(huì)進(jìn)一步補(bǔ)充AD治療手段，惠及全球患者。

       參考資料

       1. 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       2. 衛(wèi)材中國(guó)公眾號(hào)

       3. 衛(wèi)材官網(wǎng)