基因療法是指通過(guò)添加新的基因或修復(fù)體內(nèi)變異的基因而發(fā)揮作用。它通過(guò)調(diào)控上游DNA的遺傳信息，來(lái)糾正致病基因，進(jìn)而改變下游蛋白質(zhì)的表達(dá)。作為一種有望徹底治愈疾病的手段，基因療法備受關(guān)注。但是其高昂的價(jià)格讓人望而卻步。

       獲批產(chǎn)品價(jià)格一再刷新記錄

       2022年，共有5個(gè)基因治療藥物獲批，分別是Upstaza、Zynteglo、Roctavian、Skysona和Hemgenix。

       2022年獲批的基因療法

       （根據(jù)公開資料整理）

       2022年7月20日，PTC Therapeutics宣布，其基因療法Upstaza獲歐盟委員會(huì)上市許可，用于18個(gè)月及以上芳香族L－氨基酸脫羧酶 (AADC) 缺乏癥的治療。

       AADC缺乏癥是一種致命的罕見(jiàn)遺傳疾病，由編碼ADCC酶的多巴脫羧酶（DDC）基因變異引起。ADCC酶的缺乏會(huì)導(dǎo)致多巴胺和血清素?zé)o法被合成，而多巴胺的缺乏會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng)功能減退、肌張力障礙等。遭遇該基因缺乏的兒童，將面臨發(fā)育遲緩（尤其是運(yùn)動(dòng)機(jī)能）、生命縮短等問(wèn)題，也會(huì)出現(xiàn)癲癇樣眼科發(fā)作、頻繁嘔吐、睡眠困難等癥狀。

       Upstaza是一種以2型腺相關(guān)病毒（AAV2）為載體的體內(nèi)基因療法，AADC患者由于編碼AADC酶的基因出現(xiàn)突變而致病，而AAV2攜帶編碼AADC酶的健康基因，以基因補(bǔ)償?shù)男问竭_(dá)到治療效果。通過(guò)立體定向外科手術(shù)進(jìn)行給藥，理論上一次給藥長(zhǎng)期有效。Upstaza是第一個(gè)獲批的針對(duì)AADC 缺乏癥的基因療法，也是第一個(gè)直接注入大腦的上市基因療法。

       2022年8月17日，美國(guó)藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）宣布FDA批準(zhǔn)其基因療法產(chǎn)品Zynteglo（beti-cel）用于治療需要定期輸血的β－地中海貧血患者，覆蓋人群涵蓋所有基因型的成人、青少年和兒童。Zynteglo的定價(jià)為280萬(wàn)美元。

       值得注意的是，Zynteglo曾在2019年6月于歐盟獲批上市，后來(lái)因與歐洲醫(yī)保公司在售價(jià)上產(chǎn)生分歧，于2021年10月整體退出歐洲市場(chǎng)。

       2022年8月24日，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)BioMarin Pharmaceutical用于治療A型血友病的基因療法Roctavian(valoctocogene roxaparvovec）附條件上市，用于治療嚴(yán)重A型血友病成人患者。這是全球首 款獲批治療A型血友病的基因療法，據(jù)悉，Roctavian的定價(jià)預(yù)計(jì)在200萬(wàn)-300萬(wàn)美元之間。

       Roctavian是一種基于腺病毒的基因療法，通過(guò)向患者體內(nèi)遞送凝血因子Ⅷ功能基因，恢復(fù)Ⅷ因子的產(chǎn)生，患者只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)Ⅷ因子，從而不再需要長(zhǎng)期接受預(yù)防性凝血Ⅷ因子注射。

       根據(jù)研究結(jié)果顯示，與入組前一年的數(shù)據(jù)相比，單次輸注Roctavian后，血友病A患者的凝血Ⅷ因子使用率和需要接受治療的年出血率（ABR）分別降低了99%和84%?？傮w來(lái)看，90%的試驗(yàn)參與者沒(méi)有需要治療的出血事件，或者與接受凝血Ⅷ因子預(yù)防性治療相比出血事件減少。

       2022年9月16日，藍(lán)鳥生物官宣FDA已加速批準(zhǔn)其基因治療藥物Skysona (eli-cel）上市，用于減緩4-17歲早期活動(dòng)性腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（CALD）男孩神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展。這是FDA批準(zhǔn)的針對(duì)CALD患者的首 款藥物。Skysona在美國(guó)的定價(jià)為300萬(wàn)美元。

       2022年11月22日，澳大利亞制藥公司CSL Behring宣布，其治療B型血友病的一次性基因療法Hemgenix獲FDA批準(zhǔn)，定價(jià)為350萬(wàn)美元。至此，基因療法的高價(jià)再次被刷新。

       Hemgenix是一款一次性基因治療產(chǎn)品，該療法以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，通過(guò)靜脈輸注形式遞送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝 臟中表達(dá)并產(chǎn)生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平從而限制異常出血率。據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，受試者在接受治療18個(gè)月后仍能穩(wěn)定表達(dá)凝血因子IX，使得年平均出血率下降54%。

       從今年已獲批基因治療藥物可以看出，其價(jià)格在一路走高。動(dòng)輒上百萬(wàn)美元的定價(jià)，不是普通老百姓都能承受的。定價(jià)高已經(jīng)成為了基因治療產(chǎn)品的一個(gè)推廣障礙。如Bluebird的Skysona和Zynteglo此前均已在歐洲獲得批準(zhǔn)，但由于治療費(fèi)用高昂，且報(bào)銷問(wèn)題未能得到解決，故藍(lán)鳥生物最終選擇將這兩種療法撤出歐洲。根據(jù)Bluebird公司2021年財(cái)報(bào)，Zynteglo銷售額只有370萬(wàn)美元。

       基因治療為何這么貴？

       基因療法之所以價(jià)格昂貴，主要是因?yàn)榛颊叩囊?guī)模有限。由于目前基因療法針對(duì)的多是單基因遺傳病，大多屬于罕見(jiàn)病，因此患者規(guī)模有限；其次基因療法的制備周期較長(zhǎng)且繁瑣。其流程一般是先從患者身上提取細(xì)胞，將通過(guò)基因改造好的細(xì)胞進(jìn)行培育，最后把細(xì)胞運(yùn)出工廠，整個(gè)周期就需要大約70—90天。

       患者規(guī)模小且制備過(guò)程繁瑣，注定基因療法只能定高價(jià)才能覆蓋研發(fā)支出。

       天價(jià)基因療法，如何實(shí)現(xiàn)商業(yè)化？

       面對(duì)支付難題，一開始基因療法研發(fā)公司采取的是分期付款，但是支付方對(duì)這種付款方式仍存憂慮。后來(lái)，基于治療效果付費(fèi)的方式，逐漸在基因療法領(lǐng)域興起。如Zynteglo、Roctavian采用的是“一次性付全款，治不好可退錢”的模式。

       其中Zynteglo采取的是，支付方在患者接受治療前一次性支付全款；如果在接下來(lái)兩年時(shí)間內(nèi)，患者仍需依賴輸血，則退款80%。Roctavian采取的則是與患者（付款人）簽訂一個(gè)5—8年的協(xié)議。在約定時(shí)間內(nèi)，治療效果消失時(shí)，就按照約定剩余期限比例退錢。目前這兩種方式深受患者支持。

       在我國(guó)，已有不少商業(yè)保險(xiǎn)公司正與藥企聯(lián)合探索推行風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)合同。以CAR-T療法為例，對(duì)治療后療效不佳者給予賠款，或開創(chuàng)對(duì)CAR-T治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行保險(xiǎn)，或分期免息貸款等。

       未來(lái)，付款人、基因治療相關(guān)的臨床醫(yī)生和企業(yè)將需要共同設(shè)計(jì)和測(cè)試新的付款模式，讓昂貴但有潛在療效的療法能夠幫助有需求的病人。在這個(gè)環(huán)節(jié)中，與醫(yī)療報(bào)銷體系接觸是至關(guān)重要的，包括與政府和保險(xiǎn)公司合作，開發(fā)應(yīng)用于基因治療前期高成本開支的報(bào)銷新模式。

       至此，全球已有40余款基因治療藥物獲批上市，其中大部分是針對(duì)罕見(jiàn)病和癌癥的療法。未來(lái)，其支付模式的探索任重而道遠(yuǎn)。

       參考：

       1. Tai CH, et al. Long-term efficacy and safety of eladocagene exuparvovec in patients with AADC deficiency. Mol Ther. 2022;30(2):509-518.

       2. BioMarin Receives Positive CHMP Opinion in Europe for Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy to Treat Adults with Severe Hemophilia A.

       3. https://pharmaphorum.com/news/uniqure-csl-claim-first-okay-for-a-haemophilia-b-gene-therapy/