2022年12月27日，人工智能（AI）驅(qū)動的臨床階段生物技術(shù)公司英矽智能提名靶向KAT6A的臨床前候選藥物用于ER陽性/HER2陰性乳腺癌的治療。此次提名的臨床前候選化合物是由英矽智能的小分子設(shè)計平臺Chemistry42協(xié)助生成。該候選化合物在體內(nèi)及體外ER+/HER2-乳腺癌模型中表現(xiàn)出良好的活性，它還具有良好的體外ADME特性和體內(nèi)藥代動力學(xué)特征。團(tuán)隊已經(jīng)啟動了對該化合物IND-Enabling研究，以推動這一內(nèi)部研發(fā)項目進(jìn)入臨床階段。
KAT6的結(jié)構(gòu)及功能
賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(Lysine acetyl transferases，KATs)催化組蛋白和非組蛋白上賴氨酸殘基的乙?；?。目前，在已確定的KATs中，許多KATs基于氨基酸序列同源性屬于三個家族之一：MYST家族，p300/CBP家族和GCN5相關(guān)乙酰轉(zhuǎn)移酶家族(GCN5/PCAF，又稱KAT2A /KAT2B)。KAT6屬于乙酰轉(zhuǎn)移酶的MYST家族，包括五個成員：KAT5, KAT6A(MOZ、MYST3)， KAT6B(MORF、MYST4)、KAT7和KAT8。
MYST家族的成員共享一個高度保守的MYST結(jié)構(gòu)域，由乙酰輔酶a結(jié)合基序和一個PHD(植物同源結(jié)構(gòu)域)型鋅指結(jié)構(gòu)域組成。KAT6A和它的類似物KAT6B分別是2004和2073個氨基酸長的蛋白質(zhì)，由一個雙PHD鋅指結(jié)構(gòu)域和一個N端MYST結(jié)構(gòu)域以及一個富含谷氨酸/天冬氨酸的區(qū)域和C端有富含絲氨酸/蛋氨酸的區(qū)域組成。
KAT6A和KAT6B通過其MYST結(jié)構(gòu)域與BRPF1/2/3相互作用，后者介導(dǎo)與ING5(或類似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚體復(fù)合體。該復(fù)合體的BRPF1和ING4/5亞基也是組蛋白修飾的讀本，可能增強(qiáng)了復(fù)合體的親和力和特異性。這種四聚物可以乙酰化組蛋白H3尾部的賴氨酸殘基。組蛋白賴氨酸殘基H3K9和H3K23乙?；枰狵AT6A組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)，而在體內(nèi)正常的H3K23乙?；枰狵AT6B，這些組蛋白修飾過程均與轉(zhuǎn)錄活性基因相關(guān)。
圖1. KAT6A/KAT6B的結(jié)構(gòu)與功能
KAT6與腫瘤發(fā)生
1996年，KAT6A最初在急性髓性白血病的染色體易位中被發(fā)現(xiàn)，該易位產(chǎn)生了由KAT6A-CREB結(jié)合蛋白(KAT6A-CBP)組成的融合蛋白。隨后，在腎細(xì)胞癌和腹膜后平滑肌瘤中分別發(fā)現(xiàn)了KAT6A與轉(zhuǎn)錄因子E3 (TFE3)及KAT8調(diào)控的NSL復(fù)合體亞基1 (KANSL1)的融合。這些融合蛋白導(dǎo)致功能異常，影響組蛋白修飾和基因表達(dá)調(diào)節(jié)。染色體重排產(chǎn)生了異常蛋白，這些融合產(chǎn)物可能會解除對KAT6A、KAT6B依賴基因表達(dá)的調(diào)控。
圖2. KAT6A/KAT6B的在各種腫瘤中的突變情況
根據(jù)cBioPortal報道, KAT6A和KAT6B的體細(xì)胞突變頻率分別為2.7%和2.3%，而KAT6A和KAT6B在不同類型癌癥中的異常表達(dá)包括突變、基因組擴(kuò)增、缺失或融合。KAT6A在多種類型的癌癥中被發(fā)現(xiàn)表達(dá)失調(diào)或異常，包括白血病、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、子宮癌、卵巢癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌和幾種腺癌。KAT6B在各種類型的癌癥中也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)失調(diào)或異常，包括小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤和一些腺癌。
KAT6A的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤的生長。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和雌激素受體陽性乳腺癌中，KAT6A過表達(dá)與癌癥進(jìn)展密切相關(guān)，且與GBM患者預(yù)后不良相關(guān)。在卵巢癌和肝細(xì)胞癌患者中，KAT6B過表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，而在卵巢癌、乳腺癌和HCC細(xì)胞系中，KAT6B的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，腫瘤細(xì)胞增殖和遷移減少。
KAT6蛋白在腫瘤進(jìn)展中作用的分子機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)行更多的研究來揭示KAT6A/B調(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞過程。最近的一些研究表明，在雌激素受體陽性且KAT6A過表達(dá)的乳腺癌中，KAT6A通過與其啟動子結(jié)合來調(diào)節(jié)雌激素受體α的表達(dá)。KAT6A在這些細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)可抑制腫瘤細(xì)胞生長，而在KAT6A低表達(dá)的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中則無此作用。在前列腺癌細(xì)胞中，KAT6B通過調(diào)節(jié)PI3K和AKT信號通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。具體而言，敲低KAT6B后，該通路的核心成分PIK3CA下調(diào)，AKT磷酸化水平降低。除此之外，KAT6B還被發(fā)現(xiàn)在舌鱗癌中調(diào)節(jié)PI3K/AKT/NF-kB通路。人舌癌細(xì)胞系CAL27中KAT6B的敲除導(dǎo)致PI3K和AKT磷酸化降低以及NF-kB活性降低。
小分子KAT6抑制劑
Walter and Eliza Hall研究所、Monash醫(yī)藥科學(xué)研究所及 CRC Walter and Eliza Hall研究所、Monash醫(yī)藥科學(xué)研究所及Cancers Therapeutics CRC的合作開發(fā)KAT6A蛋白的競爭性拮抗劑WM-8014及WM-1119，該工作于2018年8月在nature上發(fā)表。研究人員采用高通量篩選的方法獲得CTx-0124143（KAT6A IC50 = 0.49 μM），通過優(yōu)化獲得了對KAT6A和KAT6B的IC50分別為8nM和28nM的化合物WM-8014，經(jīng)過進(jìn)一步優(yōu)化獲得WM-1119。
WM-8014在體外和斑馬魚肝細(xì)胞癌模型中促進(jìn)致癌基因誘導(dǎo)的衰老，具有更高的生物利用度的WM-1119可阻止小鼠淋巴瘤的發(fā)展。且化合物在臨床前模型研究中具有良好的耐受性，治療組小鼠無明顯不良反應(yīng)。
圖3. CTx-0124143、WM-8014及WM-1119的結(jié)構(gòu)及體外活性
輝瑞
輝瑞與CTXT合作申請的KAT6抑制劑的化合物專利于2020年公布。專利中保護(hù)的化合物具有苯并異惡唑磺酰胺結(jié)構(gòu)，其中部分化合物對KAT6A/KAT6B的Ki值達(dá)到nM級別。2022年，輝瑞與CTXT合作申請的KAT6抑制劑聯(lián)合用藥專利公布。專利中公布了化合物E在ER陽性乳腺癌的PDX模型中與CDK4抑制劑、雌激素受體聯(lián)用的藥效數(shù)據(jù)，化合物E在單用及聯(lián)用的情況下均展現(xiàn)出顯著腫瘤抑制的效果。
圖4. 輝瑞的KAT6抑制劑在ER陽性乳腺癌的PDX模型中的藥效
PF-07248144 （ONE-002）是輝瑞與Oncology One聯(lián)合開發(fā)的KAT6A表觀修飾劑，臨床試驗（NCT04606446）從2020年11月19日開始，評估PF-07248144在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+ /HER2-乳腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌患者身上的安全性和有效性。
拜耳
拜耳與The board institute合作申請的KAT6抑制劑的化合物專利公布于2020和2022年公布。專利中公開的化合物具有苯并呋喃磺酰胺結(jié)構(gòu)，其中的部分化合物對KAT6A/KAT6B的IC50值達(dá)到nM級別。
目前拜耳沒有公開KAT6抑制劑管線。
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