日前，PDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊PeptiDream宣布分別與默沙東和禮來達(dá)成合作和許可協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對多個(gè)藥物目標(biāo)的新型肽偶聯(lián)藥物（peptide drug conjugate，PDCs），兩項(xiàng)合作總金額超33億美元。

       多家跨國藥企伸來橄欖枝

       PeptiDream & 默沙東

       2022年12月22日，默沙東和PeptiDream簽訂協(xié)議，基于PeptiDream的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)平臺技術(shù)PDPS（肽發(fā)現(xiàn)平臺系統(tǒng)）來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的PDCs，PeptiDream將收到一筆預(yù)付款，并在未來可能會(huì)收到總額高達(dá)21億美元的開發(fā)、批準(zhǔn)和銷售里程碑費(fèi)用。除此以外，公司還有權(quán)獲得基于商業(yè)化后凈銷售額的銷售使用費(fèi)。默沙東將負(fù)責(zé)這項(xiàng)計(jì)劃中PDCs的所有開發(fā)工作

       PeptiDream & 禮來

       2022年12月26日，禮來和PeptiDream簽訂協(xié)議，基于PDPS平臺，PeptiDream將負(fù)責(zé)多肽的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化工作，而禮來負(fù)責(zé)有效載荷的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化及此次合作中PDC產(chǎn)品的開發(fā)工作。PeptiDream將獲得一筆預(yù)付款，并可能會(huì)收到總額高達(dá)12.35億美元的開發(fā)、批準(zhǔn)和銷售里程碑費(fèi)用。除此以外，PeptiDream公司還有權(quán)收取商業(yè)化后銷售的特許權(quán)使用費(fèi)。

       PeptiDream成立于2006年，公司基于其獨(dú)特的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)平臺，已生成數(shù)萬億肽庫，并從庫中高效地篩選出有前景、高選擇性的非標(biāo)準(zhǔn)環(huán)肽。PDC藥物作為PeptiDream公司的布局重點(diǎn)，目前已有多個(gè)項(xiàng)目在研。PeptiDream已與多家跨國藥企合作，包括禮來、默沙東、羅氏、諾華、強(qiáng)生、鹽野義等。我們不禁要問，PDC藥物為何有如此魅力，引得多家跨國藥企紛紛伸來橄欖枝？

       PeptiDream合作企業(yè)（圖源：PeptiDream官網(wǎng)）

       什么是PDC？

       PDC即多肽偶聯(lián)藥物，結(jié)構(gòu)與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相似，由多肽、細(xì)胞毒 性藥物和連接子三部分構(gòu)成。與ADC相比，區(qū)別只是歸巢裝置有所不同（將抗體換成了靶向多肽）。PDC將細(xì)胞毒素以提高局部濃度的形式靶向遞送至患病組織，減輕非疾病組織中的毒 性效應(yīng)，從而減輕不良反應(yīng)，達(dá)到增效減毒的目的。由于將抗體換成了多肽，所以與ADC相比，PDC具有分子量小、更易透過血管和組織、且免疫原性低等特點(diǎn)。

       另外，與ADC相比，PDC的細(xì)胞毒 性藥物選擇范圍更廣。PDC可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒 性相對較低且普遍應(yīng)用于臨床的化療藥物作為毒 性彈頭，載藥量也更高。而ADC的細(xì)胞毒 性分子則主要局限在MMAE、DM-1等極少數(shù)高毒候選品種。

       在安全性方面，PDC在體內(nèi)的半衰期一般較短，而且由于分子量小并親水通過腎 臟可以快速排出，因此對提高安全性非常有利。

       在生產(chǎn)工藝上，相較于抗體，多肽的生產(chǎn)工藝更簡單、成本更低，因此基于多肽研發(fā)的PDC生產(chǎn)過程也更簡便、易于規(guī)模放大。

       盡管PDC藥物有諸多優(yōu)勢，但其賽道仍處于早期階段，目前全球僅兩款PDC藥物獲批上市。第一款是諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A開發(fā)的Lutathera，它是第一款肽受體放 射性核素治療（PRRT）藥物，于2018年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于生長抑素受體陽性的胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。

       Lutathera是一款镥（lutetium）177（Lu-177）標(biāo)記的生長抑素類似物肽。其作用機(jī)理是通過與生長激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用，該生長抑素受體可存在于某些腫瘤上。在與這些受體結(jié)合之后，藥物進(jìn)入細(xì)胞，通過輻射來損傷腫瘤細(xì)胞。

       第二款獲批的PDC藥物是Oncopeptides公司研發(fā)的Pepaxto（melflufen），于2021年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于與地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)（HORIZON）結(jié)果。HORIZON試驗(yàn)中，共有157例復(fù)發(fā)/難治性MM患者接受了Pepaxto與地塞米松聯(lián)合治療，對其中97例先前已接受了至少四項(xiàng)療法（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單克隆抗體）的患者進(jìn)行療效評估，總緩解率（ORR）達(dá)到了23.7%，中位緩解（DOR）持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月；對全部157例患者進(jìn)行了安全性評估，最常見的不良反應(yīng)是疲勞、惡心、腹瀉、發(fā)熱和呼吸道感染。

       而在名為Ocean-3的III期臨床試驗(yàn)中，治療組無進(jìn)展生存期（PFS）和ORR都優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療泊馬度胺，但是在生存期上，Pepatxo表現(xiàn)卻不如泊馬度胺（Pepatxo vs泊馬度胺：19.7個(gè)月vs 25個(gè)月）。而且在接受 Pepaxto和類固醇地塞米松治療的患者組，死亡風(fēng)險(xiǎn)比泊馬度胺組還要高10%。

       Ocean-3的試驗(yàn)結(jié)果直接導(dǎo)致Pepaxto于2021年10月退市。至此，Pepatxo從獲批上市到“生命結(jié)束”，在市場上僅僅呆了8個(gè)月。

       Pepaxto的失敗并沒有澆滅國內(nèi)外一眾藥企的積極性。目前PDC賽道進(jìn)展如何？

       PDC賽道，國內(nèi)外進(jìn)展如何？

       目前在PDC賽道上比較領(lǐng)先的多為海外公司，除PeptiDream和Oncopeptipes外，還有Angiochem、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等代表企業(yè)。

       Angiochem和國內(nèi)藥企盛諾基聯(lián)合開發(fā)的SNG1005目前處于III期臨床階段，進(jìn)展靠前。SNG1005能夠穿透血腦屏障，其將紫杉醇與氨基酸短肽偶聯(lián)，能夠?qū)⒆仙即继禺愋赃f送至腦部。II期臨床研究結(jié)果顯示，SNG1005在治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)和顱外的治療中，SNG1005的臨床獲益率分別達(dá)到了77%和86%。

       Bicycle Therapeutics公司有三款PDC在研產(chǎn)品，分別是BT1718、BT5528 和BT8009，均處在臨床I/II期開發(fā)階段。

       其中BT1718是一款靶向1型基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP）的PDC，該蛋白酶在多種腫瘤中過表達(dá)。BT1718由特定的雙環(huán)肽分子通過可裂解的二硫鍵與MD1細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成，目前正處于I/IIa期臨床試驗(yàn)中。

       BT5528是一款針對EphA2靶點(diǎn)的改良性PDC。EphA2在前列腺癌、肺癌、食管癌等腫瘤中大量表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移潛能增加和生存期降低相關(guān)。BT5528 有望克服ADC靶向EphA2所帶來的重大安全問題。

       BT8009是一款靶向nectin-4的PDC，I期臨床研究中展現(xiàn)了優(yōu)秀的抗腫瘤活性。不過其安全性存疑，與直接競爭對手Padcev（一款靶向nectin-4的ADC藥物）相比，優(yōu)勢不夠明朗。目前正處于I/II期臨床試驗(yàn)中。

       Cybrexa Therapeutics的CBX-12是一款基于公司獨(dú)有的alphalex平臺技術(shù)開發(fā)的PDC藥物。其通過依賴性pH插入肽 (pHLIP) 實(shí)現(xiàn)靶向酸性組織。一般來說，腫瘤的特征之一就是酸性微環(huán)境。而CBX-12可將一種強(qiáng)效的細(xì)胞毒素exatecan（依喜替康），特異性遞送至低pH值環(huán)境的細(xì)胞中。

       臨床前研究表明，相較于單獨(dú)使用exatecan，CBX-12在多種腫瘤模型中顯示更強(qiáng)大的腫瘤抑制作用。在使用未結(jié)合的exatecan治療中，模型動(dòng)物一致出現(xiàn)顯著的體重減輕或波動(dòng)，而CBX-12對體重影響較小，顯示了CBX-12的耐受性優(yōu)勢。目前CBX-12正在開展I/II期臨床研究。

       國內(nèi)PDC藥物研究進(jìn)展雖落后于國外，但也有幾家公司開始嶄露頭角，如同宜醫(yī)藥、泰爾康生物、主流源生物等。

       同宜醫(yī)藥憑借核心技術(shù)平臺BESTTM開發(fā)的PDC藥物CBP-1008，是一款全球首 創(chuàng)的雙配體藥物偶聯(lián)物。2021年ASCO會(huì)議上，同宜醫(yī)藥報(bào)告了CBP-1008的Ia期研究數(shù)據(jù)，入組的18例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者，CBP-1008總體安全性可預(yù)測、可控制、可管理、未觀測到超出預(yù)期的不良事件，未發(fā)生藥物導(dǎo)致死亡的不良事件。目前正在進(jìn)行Ia期臨床試驗(yàn)。

       泰爾康生物主要開發(fā)以GPCRs為靶點(diǎn)的PDC類藥物，目前進(jìn)度最快的兩款產(chǎn)品Tye-1001與Tye-1002均針對腫瘤開發(fā)。其中Tye-1001為廣譜抗腫瘤偶聯(lián)藥物，臨床前研究顯示，Tye-1001能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長；Tye-1002為受體靶向偶聯(lián)藥物，研究顯示，Tye-1002能有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長，目前正在開展動(dòng)物試驗(yàn)。

       主流源生物利用其先進(jìn)獨(dú)特的PDC以及多功能肽藥物篩選、優(yōu)化平臺，開發(fā)了一系列具有一類新藥潛質(zhì)的多肽藥物。其核心產(chǎn)品靶向CXCR4的多肽偶聯(lián)藥物MB1707正在美國和澳洲進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，有望為CXCR4高表達(dá)的腫瘤患者帶來新的希望。

       結(jié) 語

       綜上，PDC藥物整合了多肽藥物的優(yōu)勢，具備更廣的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和臨床價(jià)值。與ADC相比，PDC藥物分子量小且親水性高，易通過腎 臟快速排出，有助于提高藥物的安全性。

       與小分子藥物相比，PDC藥物則具有精準(zhǔn)靶向及可控釋放藥物的優(yōu)勢，可以顯著提高治療效果，同時(shí)也可以降低毒 性，提高治療窗口。

       不過PDC藥物也存在挑戰(zhàn)和門檻，如與單抗相比，多肽的組織特異性以及腫瘤靶向性稍有遜色，進(jìn)而給靶向肽的篩選增加了難度。

       另外PDC的缺陷之一是其循環(huán)穩(wěn)定性差，會(huì)很快被腎 臟清除；因此研發(fā)出具有靶向功能的穿膜肽技術(shù)、提高靶向肽的細(xì)胞穿透能力和穩(wěn)定性是PDC目前亟需解決的問題?？傊?，PDC前景可期，但其技術(shù)仍有可以繼續(xù)優(yōu)化的空間。

       參考：

       1. PeptiDream官網(wǎng)；

       2. Sophia Gayle，et al. Tumor-selective, antigen-independent delivery of a pH sensitive peptide-topoisomerase inhibitor conjugate suppresses tumor growth without systemic toxicity. NAR Cancer, 2021, 3(2)：1-13；

       3. Ahrens, V. M.; Bellmann-Sickert, K.; Beck-Sickinger, A.G., Peptides and peptide conjugates: therapeutics on the upward path. Future medicinal chemistry 2012, 4 (12),1567-86；

       4. Hoppenz P, Els-Heindl S, Beck-Sickinger AG. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571；

       5. A peptide-drug conjugate that targets the acidic environment of cancer cells may improve the efficacy of immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930341；

       6. Yale spinout shows how targeting cancer cells' acidic environment might enhance immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/yale-spinout-shows-targeting-cancer-cells-acidic-environment-might-enhance-immunotherapy.