創(chuàng)新藥研發(fā)向來九死一生，Claudin18.2靶點更是如此。不過不久前，日本藥企安斯泰來帶來了好消息。其研發(fā)的Claudin18.2抗體——IMAB362 III期臨床試驗獲得成功，打破了此前Claudin18.2藥物III期臨床成功率零的記錄。

       目前，Claudin18.2已成為繼PD-1/L1之后又一個內(nèi)卷靶點。據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)當(dāng)前就有50多款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段。那么Claudin18.2為何受到國內(nèi)藥企的青睞？對于當(dāng)下十分有希望拿下“FIC桂冠”的IMAB362來說，它所面臨的危機又有哪些？國內(nèi)玩家誰將有希望率先突圍？

       熱門靶點——Claudin 18.2

       Claudins是一類緊密連接蛋白，主要參與維持細(xì)胞間粘附及連接。Claudin 18作為Claudins蛋白家族中的一員，共有兩種亞型：Claudin 18.1和Claudin 18.2。其中Claudin 18.1主要表達(dá)在正常肺部細(xì)胞，Claudin 18.2（CLDN 18.2）則僅在胃黏膜已分化的上皮細(xì)胞表達(dá)。

       正常生理條件下，CLDN 18.2的表達(dá)十分有限，但在胃癌、胰 腺癌、食管癌等腫瘤中表達(dá)較高且異位激活。在胃癌人群中，CLDN 18.2表達(dá)陽性的患者約占16%-73%。因此，CLDN 18.2也成為胃癌新藥開發(fā)的靶標(biāo)。

       我國是胃癌大國。據(jù)國家癌癥中心2022年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年我國有近40萬新確診胃癌患者，發(fā)病率位列我國腫瘤TOP3。據(jù)中國國家公立醫(yī)院的化學(xué)藥品終端監(jiān)測和分析系統(tǒng)(HDM)統(tǒng)計，2016年中國重點城市公立醫(yī)院的胃癌治療藥物仍然以化療藥物為主，其市場總額為9.45億美元，同比上一年增長12.24%。預(yù)計到2030年，總規(guī)模將達(dá)到40億美元。面對龐大的市場，已獲批上市的治療藥物卻屈指可數(shù)。目前，上市的生物藥只有抗HER-2、抗PD-(L)1、抗VEGFR靶向藥。而HER2陽性的胃癌患者僅占7.3-20.2%，PD-L1陽性率為12-50%，VEGF陽性率為72%，而CLDN18.2陽性率為60-80%。因此靶向CLDN18.2的藥物市場可期，CLDN18.2也成為國內(nèi)藥企紛紛布局的熱門靶點。

       IMAB362有望摘下“FIC桂冠”，但仍有缺陷

       IMAB362最初由Ganymed公司研發(fā)，是一款靶向CLDN18.2的單抗藥物。其作用機理為：通過抗體的Fab段與腫瘤細(xì)胞表面抗原決定簇特異性結(jié)合后，再通過抗體Fc段與NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)其殺傷活性，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

       在2016年ASCO會議上，Ganymed公司報告了IMAB362的研究結(jié)果。據(jù)報道，IMAB362聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）作為一線用藥治療CLDN18.2陽性胃癌及胃食管交界腺癌時，可顯著延長患者的中位總生存期（8.4個月延長到13.2個月）；在CLDN18.2表達(dá)水平最高的患者中，化療+ IMAB362組的中位總生存期是16.7個月，而單純化療的中位總生存期是9個月，而且在治療中安全且可耐受。

       鑒于IMAB362優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，安斯泰來嗅到了商機。其很快以14億美元的價格收購了Ganymed公司，將IMAB362收入囊中。

       在11月中旬公布的III期臨床試驗中，結(jié)果顯示，在566例CLDN18.2陽性、HER2陰性的胃癌或胃食管交界處腺癌患者中，研究達(dá)到PFS（無進(jìn)展生存期）主要終點。此外，該研究也達(dá)到了的OS（總生存期）關(guān)鍵次要終點。

       IMAB362 III期臨床試驗的成功，為布局CLDN18.2的藥企注入了一劑強心針，同時，IMAB362也是進(jìn)展最快的靶向CLDN18.2的單抗藥物，但它并非完 美無缺。IMAB362最大的缺陷在于其對CLDN18.2的親合力較弱，導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。從以往II期臨床數(shù)據(jù)來看，其療效受到患者腫瘤細(xì)胞CLDN18.2表達(dá)比例的影響。

       在CLDN18.2表達(dá)比例≥70%的患者中，IMAB362+化療方案的中位PFS為9個月，中位OS為16.5個月，相比于對照組（PFS=5.7個月、OS=8.9個月），具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

       在40%≤CLDN18.2≤69%的患者中，IMAB362+化療方案組中位PFS為4.3個月，中位OS為8.3個月，相比于對照組（中位PFS=4.1個月，中位OS=7.4個月）效果并不明顯。

       而在上面提到的III期臨床試驗中，其針對的也只有CLDN18.2表達(dá)比例≥75%的高表達(dá)患者。因此IMAB362可能會面臨覆蓋人群受限的問題。畢竟，在胃癌患者群體中，CLDN18.2高表達(dá)的患者僅有20%左右。IMAB362的這一缺陷也給后面的玩家?guī)砹顺蔀閙e-better的機會。

       國內(nèi)玩家誰將率先突圍？

       CLDN18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點，國內(nèi)眾多創(chuàng)新藥企爭相布局，成為必爭的靶點高地。

       國內(nèi)進(jìn)展較快的有創(chuàng)勝集團、科濟藥業(yè)、信達(dá)生物等。其中創(chuàng)勝集團在CLDN18.2賽道的進(jìn)度僅次于安斯泰來。其開發(fā)的TST001也是全球范圍內(nèi)除IMAB362以外唯一一款進(jìn)入到II期以后階段的CLDN18.2單抗。那么與IMAB362相比，誰有可能更勝一籌呢？

       從作用機制上看，目前開發(fā)靶向CLDN18.2的藥物最大的障礙就是選擇特異性問題。前面我們已經(jīng)提到，Claudin 18有Claudin 18.1和CLDN18.2兩種亞型。其中Claudin18.1除了在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)外，還在人體正常細(xì)胞中表達(dá)，且與CLDN18.2相比，僅有8個氨基酸的差異。因此，如果藥物選擇性不高，很容易與Claudin18.1結(jié)合，不僅影響藥物療效，還會帶來嚴(yán)重的副作用。

       創(chuàng)勝集團的TST001通過獨特的表位設(shè)計，能夠達(dá)到僅與CLDN18.2結(jié)合的效果。另外，創(chuàng)勝集團降低了TST001的Fc區(qū)域的巖藻糖含量，進(jìn)一步增強了TST001與NK細(xì)胞上Fc受體的結(jié)合能力。

       在TST001聯(lián)合化療方案治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃或胃食管連接處腺癌的患者中，I期中期數(shù)據(jù)顯示，對CLDN 18.2中等表達(dá)和高表達(dá)患者人群均有較好療效，15例可評估療效患者的疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，其中73.3%的患者實現(xiàn)了部分緩解（PR）。而且有1例CLDN 18.2低表達(dá)（10%≤表達(dá)水平<40%）的患者，經(jīng)治療后腫瘤縮小了24.3%，相當(dāng)于疾病穩(wěn)定（SD）。此外，在實現(xiàn)PR的11例患者中，有5例為CLDN 18.2表達(dá)情況未知的患者。雖然該I期研究中可評估療效的CLDN 18.2低表達(dá)患者例數(shù)較少，但也顯示出了TST001對CLDN 18.2低表達(dá)人群的治療潛力。

       在取得高療效的同時，TST001安全性優(yōu)異：治療中出現(xiàn)的不良事件主要是惡心、嘔吐、貧血等，超過80%為輕微的1-2級，無停藥事件發(fā)生。未來創(chuàng)盛集團還會在低表達(dá)患者中展開臨床研究。

       毫無疑問，TST001未來很有可能覆蓋到比IMAB362更大的患者群體，市場份額或?qū)⒊絀MAB362，也有望成為國內(nèi)CLDN 18.2率先突圍的賽道。

       除了TST001外，科濟藥業(yè)的CT-041針對晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實驗階段。CT-041是科濟藥業(yè)開發(fā)的一款靶向CLDN18.2的自體CAR-T產(chǎn)品。在I期臨床試驗中，37例可評估療效的患者中有30例（83.3%）患者達(dá)到PR，客觀緩解率（ORR）為48.6%，DCR為73.0%，mPFS為3.7個月。CT041在治療CLDN18.2陽性的消化系統(tǒng)腫瘤患者中具有良好耐受性。在CLDN18.2賽道上，CT-041也有成為種子選手的潛力。

       另外，信達(dá)生物的CLDN18.2/CD3雙抗IBI389也是不容忽視的一個選手。IBI389是信達(dá)生物自主研發(fā)的一款抗CLDN18.2的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體，通過連接T細(xì)胞受體復(fù)合體中的CD3和腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2抗原，誘導(dǎo)免疫突觸形成，刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)細(xì)胞溶解蛋白的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞因子的釋放和T細(xì)胞進(jìn)一步增殖，從而達(dá)到持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞控制腫瘤生長的目的。

       臨床前結(jié)果表明，即使在CLDN18.2低表達(dá)的細(xì)胞系中，IBI389仍能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應(yīng)，有望覆蓋常規(guī)CLDN18.2抗體治療無效的中低表達(dá)人群。

       國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的靶向CLDN18.2的藥物（根據(jù)公開資料整理）

       目前在靶向CLDN18.2的激戰(zhàn)中，國內(nèi)藥企進(jìn)行了諸多嘗試，入局的有單抗、雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術(shù)路線。雖然現(xiàn)階段全球尚未有CLDN18.2靶向藥物獲批上市，但是安斯泰來III期研究的成功已經(jīng)吹響了CLDN18.2賽道激烈角逐戰(zhàn)的號角。未來，賽道競爭一定會越來越火熱。

       參考：

       1.《捷報：安斯泰來Claudin18.2單抗三期臨床成功!》，安斯泰來中國，2022-11-24；

       2.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；

       3.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；

       4.《信達(dá)生物宣布Claudin18.2/CD3雙特異性抗體藥物IBI389完成首例臨床患者給藥》，信達(dá)生物，2022-03-29。