SERENA-2 II期試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果顯示，阿斯利康的新一代口服選擇性雌激素受體下調(diào)劑(ngSERD) Camizestrant 75mg和150mg兩種劑量，與芙仕得（通用名：氟維司群）500mg劑量相比，在用于既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后雌激素受體（ER）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時(shí)，在改善無(wú)進(jìn)展生存（PFS）方面均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。相關(guān)結(jié)果在2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上以口頭報(bào)告的形式公布。

       在總?cè)巳褐校c目前SERD的標(biāo)準(zhǔn)治療氟維司群相比，Camizestrant 75mg劑量可顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)42%（基于風(fēng)險(xiǎn)比[HR]0.58，90%置信區(qū)間[CI]0.41-0. 81；p=0.0124；中位PFS為7.2個(gè)月：3.7個(gè)月），Camizestrant 150mg劑量可降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)33%（HR 0.67，90% CI 0.48-0.92；p=0.0161；中位PFS為7.7：3.7個(gè)月）。

       在預(yù)先指定的ESR1突變患者亞組中（占試驗(yàn)人群的36.7%），與氟維司群相比，Camizestrant 75mg劑量降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)67%（HR 0.33，90% CI 0.18-0.58；中位PFS為6.3個(gè)月：2.2個(gè)月），150mg劑量降低45%（HR 0.55，90% CI 0.33-0.89；中位PFS為9.2：2.2個(gè)月）。Camizestrant在沒(méi)有檢測(cè)到ESR1突變的患者中也有療效，75mg和150mg劑量水平下疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低22%和24%（HR 0.78，90%CI 0.50-1.22和HR 0.76，90%CI 0.48-1.20）。

       在其他預(yù)先指定的亞組中也觀察到有臨床意義的PFS獲益，包括先前接受過(guò)細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）4/6抑制劑治療的患者、有肺轉(zhuǎn)移和/或肝轉(zhuǎn)移的患者，以及有ER驅(qū)動(dòng)疾病的患者。

       西班牙巴塞羅那Vall d'Hebron腫瘤研究所和SERENA-2 II期試驗(yàn)的首席研究員Mafalda Oliveira博士表示：“這些數(shù)據(jù)反映出我們?yōu)橥砥贓R陽(yáng)性乳腺癌患者提供新的潛在治療選擇邁出了重要的一步。根據(jù)SERENA-2試驗(yàn)結(jié)果，Camizestrant的兩種劑量都具有良好的耐受性，并能明顯改善患者預(yù)后，與目前的SERD標(biāo)準(zhǔn)治療相比中位無(wú)進(jìn)展生存期幾乎翻了一番。”

       阿斯利康首席醫(yī)學(xué)官，腫瘤研發(fā)首席開(kāi)發(fā)官Cristian Massacesi表示：“Camizestrant在SERENA-2試驗(yàn)中與氟維司群相比表現(xiàn)出有臨床意義的改善，這表明我們的新一代SERD有潛力優(yōu)化晚期ER驅(qū)動(dòng)型乳腺癌患者的治療效果，無(wú)論這些患者的ESR1突變情況，以及之前是否使用過(guò)CDK4/6抑制劑。我們致力于為全階段乳腺癌患者提供創(chuàng)新藥物，期待正在進(jìn)行的Camizestrant III期試驗(yàn)（包括SERENA-4和SERENA-6）有更多發(fā)現(xiàn)。”

       試驗(yàn)結(jié)果摘要：SERENA-2

       *具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HR，風(fēng)險(xiǎn)比（根據(jù)分層因素[先前使用CDK4/6i和存在肺和/或肝轉(zhuǎn)移] 調(diào)整）；CI，置信區(qū)間；PFS，無(wú)進(jìn)展生存；ESR1m，ESR1突變。

       Camizestrant的耐受性普遍良好，其安全性與以前的試驗(yàn)中觀察到的一致，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。最常見(jiàn)的治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）在Camizestrant 75mg、150mg和300mg組，以及氟維司群組光盲癥（分別為12.2%、24.7%、35.0%和0%）和心動(dòng)過(guò)緩（分別為5.4%、26.0%、40.0%和0%），均為1或2級(jí)。在Camizestrant 75mg、150mg和300mg組，以及氟維司群組分別有1.4%、2.7%、5.0%和1.4%的患者出現(xiàn)3級(jí)或以上的TEAEs，其中因此中斷治療的只在Camizestrant 75mg組有2名，Camizestrant 150mg和300mg組，以及氟維司群組沒(méi)有。

       阿斯利康為評(píng)估Camizestrant治療晚期乳腺癌制定了廣泛的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃。SERENA-6 III期試驗(yàn)針對(duì)使用芳香化酶抑制劑治療期間出現(xiàn)可檢測(cè)的ESR1突變的HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，評(píng)估Camizestrant與CDK4/6抑制劑聯(lián)合用于一線(xiàn)治療的情況，SERENA-4 III期試驗(yàn)評(píng)估Camizestrant聯(lián)合palbociclib（CDK4/6抑制劑）用于一線(xiàn)治療HR陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的情況。SERENA-6試驗(yàn)考察的適應(yīng)癥已獲得美國(guó)食品和藥物管理局快速通道指定。

       關(guān)于激素受體（HR）陽(yáng)性乳腺癌

       乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。2020年有超過(guò)200萬(wàn)人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬(wàn)人因此死亡[1]。

       HR陽(yáng)性乳腺癌（表達(dá)雌激素或孕激素受體，或兩者兼有），是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型，大約70%的乳腺癌被認(rèn)為是HR陽(yáng)性，HER2低表達(dá)或陰性[2]。

       HR陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)通常由雌激素受體（ER）驅(qū)動(dòng)[3]，針對(duì)ER驅(qū)動(dòng)疾病的內(nèi)分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療，通常與周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）4/6抑制劑聯(lián)合[4，5]。然而，許多晚期疾病患者對(duì)CDK4/6抑制劑和目前內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性[5]。 一旦發(fā)生這種情況，治療選擇就很有限[5]，化療是目前標(biāo)準(zhǔn)療法[6]，但生存率很低，預(yù)估僅30%的患者在診斷后能存活超過(guò)五年[2]。

       優(yōu)化內(nèi)分泌治療，克服ER驅(qū)動(dòng)疾病患者在所有治療階段的耐藥性，以及為不再有ER驅(qū)動(dòng)疾病的患者確定新的治療方法，是乳腺癌研究的積極重點(diǎn)領(lǐng)域。

       關(guān)于SERENA-2試驗(yàn)

       SERENA-2是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、多中心 II 期試驗(yàn)，評(píng)估Camizestrant的幾個(gè)劑量水平與氟維司群相比在晚期ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌中的效果。主要終點(diǎn)是評(píng)估Camizestrant（75mg）與 氟維司群（500mg）、 Camizestrant（150mg）與氟維司群的無(wú)進(jìn)展生存（PFS），其中PFS的定義為實(shí)體瘤 (RECIST) 版本 1.1反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)定義的 PFS。240名患者被隨機(jī)分配接受Camizestrant或氟維司群直至疾病進(jìn)展。次要終點(diǎn)包括24周的安全性、客觀緩解率和臨床受益率 (CBR)。

       關(guān)于Camizestrant

       Camizestrant是一種有效的新一代口服SERD和完全ERα拮抗劑，已在一系列臨床前模型中顯示出抗癌活性，包括那些具有ER激活突變的模型。

       阿斯利康開(kāi)展廣泛的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，評(píng)估Camizestrant作為單藥或與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)的安全性和有效性，以應(yīng)對(duì)HR陽(yáng)性乳腺癌未被滿(mǎn)足的治療需求。

       除了SERENA-2試驗(yàn)和正在進(jìn)行的SERENA-4和SERENA-6試驗(yàn)外，SERENA-1I期試驗(yàn)表明，當(dāng)單獨(dú)使用或與CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合使用時(shí)，Camizestrant具有良好的耐受性，并且具有良好的抗腫瘤作用。SERENA-1試驗(yàn)中正在探索與其他組合的研究。

       參考文獻(xiàn)

       1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

       2. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Available at:?https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022.

       3. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.

       4. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

       5. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.

       6. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022.