肥胖(obesity)是一種異常癥狀，涉及體內(nèi)脂肪過多堆積并增加相關(guān)健康問題的風(fēng)險。肥胖癥患者的持續(xù)增加，是人類健康受損的一個令人擔(dān)憂的跡象。肥胖會增加患 II型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎和抑郁癥等疾病的可能性。

       具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗病毒特性的生物活性多肽已被用于治療代謝紊亂，例如II型糖尿病和肥胖癥。各種來源的含有 20 個左右氨基酸殘基的內(nèi)源性和生物活性多肽表現(xiàn)出抗肥胖特性。目前正在研究胰淀素（amylin）、瘦素（leptin）、GLP-1 MC4R、神經(jīng)肽Y拮抗劑、大 麻素1型受體阻滯劑 (cannabinoid type-1 receptor blockers)、MetAP2抑制劑、脂肪酶抑制劑、抗肥胖疫 苗，預(yù)計聯(lián)合使用涉及不同途徑的兩類或更多類藥物可能效果更加明顯。

       生物活性肽在減肥藥領(lǐng)域的開發(fā)，主要的挑戰(zhàn)在于它們的化學(xué)不穩(wěn)定性、聚集、半衰期短、消除和細胞膜滲透性低等因素。然而多肽的改性可以在一定程度上緩解這些問題?；瘜W(xué)改性的手段包括各種化學(xué)修飾、D-氨基酸異構(gòu)化和非天然氨基酸取代。

       由于抗肥胖藥理學(xué)藥物的數(shù)量有限，化學(xué)家現(xiàn)在正在超越傳統(tǒng)肽，致力于開發(fā)多功能肽、肽工程和肽適體等，通過肽模擬物作為更新設(shè)計策略的現(xiàn)代替代品。這些多肽大多數(shù)通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子 PPARγ 的表達來降低來發(fā)揮其抗肥胖活性。

       II型糖尿病是一個重要的常見健康問題，在全球范圍內(nèi)日益嚴重。α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase, α-葡萄糖苷酶是參與將復(fù)雜的碳水化合物，如淀粉和糖原，分解為單體，例如葡萄糖的酶）和二肽基肽酶 IV (DPP-IV，dipeptidyl peptidase IV) 在 II型糖尿病的病理中起重要作用。 因此，減少或抑制它們可能是II型糖尿病治療的基本策略之一。

       研究表明，膳食蛋白質(zhì)可能是 α-葡萄糖苷酶抑制劑和 DPP-IV 抑制肽的天然來源。 研究人員發(fā)現(xiàn)，在牛奶和其他蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的生物活性多肽通過多種途徑在II型糖尿病的管理中發(fā)揮重要作用，包括降低食欲、調(diào)節(jié)血漿葡萄糖水平和防止體內(nèi)蛋白質(zhì)合成葡萄糖 (圖1)。生物活性肽可用于通過飲食和補充劑降低 II型糖尿病的發(fā)病率。

       圖1. 生物活性肽對于II 型糖尿病患者的抗糖尿病作用，建立在對 α-淀粉酶（α-amylase）、α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑（sodium glucose co-transporter-2 inhibitor）、基于血漿的二肽基肽酶 4 (DPP4) 抑制劑（與肥胖癥無關(guān)的II型糖尿病患者血糖失調(diào)的參數(shù)），以及胰島素模擬物（促進葡萄糖進入組織，而葡萄糖要么轉(zhuǎn)化為能量，要么儲存起來供以后使用）的抑制基礎(chǔ)之上。（圖片來源：Foods）

       降糖藥物對2型糖尿病患者體重影響的潛在機制

       高血糖患者使用胰島素（可能還有胰島素促分泌劑）會導(dǎo)致體重增加，這個過程的機制包括減少糖尿引起的能量損失、胰島素的合成代謝作用，以及相關(guān)的食物攝入量增加。雖然胰島素的合成代謝作用對胰島素相對缺乏的個體有益，但對于肥胖個體而言，這可能是有害的，會導(dǎo)致“體重增加—— 胰島素抵抗”的惡性循環(huán)。

       降糖藥物可以通過促進負能量平衡（negative energy balance: 負能量平衡是指能量攝入少于能量消耗，通常會導(dǎo)致體重減輕。能量攝入由我們從食物和飲料中消耗的卡路里組成。這些卡路里來自常量營養(yǎng)素（碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪）和酒精。當身體有多余的能量時，這些能量可以儲存為脂肪。）來實現(xiàn)體重減輕。例如，GLP-1受體激動劑會降低食欲，從而降低人類的食物攝入量，盡管惡心和胃排空延遲是這些藥物的副作用，但食欲降低似乎與這些副作用無關(guān)。相反，這很可能是由中樞機制引起的，因為 GLP-1 受體存在于腦干、下丘腦和其他參與調(diào)節(jié)能量平衡的大腦區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，遞送GLP-1 或其類似物 (例如liraglutide) 至相關(guān)大腦區(qū)域，將會減少食物嚙齒類動物的攝入量。

       單受體激動劑多肽減肥藥

       FDA與EMA已經(jīng)批準了數(shù)款GLP-1受體激動劑為機制的多肽減肥類藥物，包括以semaglutide為活性物質(zhì)的Wegovy®,以及以liraglutide為活性物質(zhì)的Saxenda®。

       雙受體激動劑多肽減肥藥

       ★ GLP-1/glucagon (胰高血糖素)

       已生成 GLP-1/胰高血糖素雜合肽，同時擁有GLP-1多肽的血糖和食欲抑制作用，以及胰高血糖素的脂肪分解和產(chǎn)熱特性。2021年，Zealand Pharma與Boehringer Ingelheim聯(lián)合開發(fā)的GLP-1/glucagon雙受體激動劑BI 456906進入臨床II階段，針對超重或肥胖成人，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人患者。

       ★ GLP-1/GIP雙激動劑

       GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）和 GLP-1 （胰高血糖素樣肽-1）都是餐后釋放的調(diào)節(jié)血糖水平的腸促胰島素激素（incretin hormones）。II型糖尿病患者帶有腸促胰島素缺陷，這是由 GLP-1 分泌減少和 GIP 促胰島素作用降低引起的。GLP-1/GIP雜合體肽激活腸降血糖素，并協(xié)同靶向代謝綜合征的主要標志，包括肥胖、高血糖和血脂異常。

       長效 GIP/GLP-1雙激動劑tirzepatide（于2022年5月和7月分別獲得FDA和EMA的審批，商品名Mounjaro），作為第一個也是唯一一個獲得 FDA 批準的 GIP 和 GLP-1 受體激動劑，tirzepatide是一種單分子多肽，可激活 GIP和 GLP-1受體。Tirzepatide是一個39元多肽（圖2），帶有 C20 脂肪酸部分 ，用于優(yōu)化化合物的攝取和代謝。脂肪二酸部分（二十烷二酸）通過谷氨酸和兩個（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸單元連接到賴氨酸殘基的側(cè)鏈。Tirzepatide同時也在處在治療肥胖的臨床III期，并且已經(jīng)取得了令人振奮的結(jié)果。在同一分子中同時存在 GLP-1 和 GIP 成分，可以更有效地降低胰高血糖素介導(dǎo)的高血糖風(fēng)險，并帶來減重的療效。除了調(diào)節(jié)體重和葡萄糖代謝外，GLP-1/GIP 雙激動劑多肽還改善了小鼠的記憶功能， 并在腦損傷、帕金森病和阿爾茨海默病的動物模型中顯示出神經(jīng)保護作用。

       圖2. Tirzepatide化學(xué)結(jié)構(gòu)。

       ★ GLP-1/CCK雙激動劑

       CCK (膽囊收縮素， cholecystokinin) 是小腸的黏膜上皮細胞中的I 細胞分泌的一種引起厭食的激素，是一種消化系統(tǒng)當中的肽類激素，可以促進脂肪與蛋白質(zhì)的消化。膽囊收縮素在此之前名為促胰酶素（pancreozymin），它會誘導(dǎo)胰臟與膽囊各自釋放消化酶與膽汁。膽囊收縮素也是一種食欲抑制劑。CCK-8（圖3） 是膽囊收縮素在血漿中的主要循環(huán)形式，通過與 CCK-A 受體結(jié)合來抑制食物攝入。

       圖3. CCK-8化學(xué)結(jié)構(gòu)。

       在嚙齒動物模型中，CCK 與 GLP-1 類似物的聯(lián)合治療顯著降低了循環(huán)葡萄糖水平，改善了葡萄糖耐量，并更有效地實現(xiàn)了體重減輕和食欲抑制。研究者涉及了一種包含 (pGlu-Gln)-CCK-8 和 exendin-4 關(guān)鍵生物活性區(qū)域的新型雜化肽。 通過同時激活 GLP-1 和 CCK-A 受體，這個雙受體激動劑在小鼠的飽腹感和體重減輕方面優(yōu)于 exendin-4。(pGluGln)-CCK-8/exendin-4 的其他有益作用包括突出的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和降低 HbA1c 和甘油三酯水平，以及改善胰島素作用和葡萄糖處理。

       ★ GLP-1/gastrin (胃泌素)雙激動劑

       胃泌素 (gastrin)是一種 CCK (膽囊收縮素) 同源肽，是一種肽類激素，可刺激胃壁細胞分泌胃酸 (HCl) 并有助于胃運動。胃泌素由胃、十二指腸和胰 腺的幽門竇中的 G 細胞分泌釋放，并與 CCK-B 受體結(jié)合，在 β 細胞再生中具有潛在作用。

       胃泌素和 GLP-1 的共同給藥，可以導(dǎo)致 β 細胞數(shù)量增加和非肥胖的糖尿病小鼠存活率的提高， 為 GLP-1 和 CCK-B 受體雙重激動劑ZP3022的設(shè)計提供了基礎(chǔ)。ZP3022 在 db/db 小鼠和 Zucker 糖尿病脂肪（ZDF）大鼠中，實現(xiàn)了減輕體重、改善葡萄糖耐量和增加 β 細胞數(shù)量的功效。

       ★ GLP-1/amylin (胰淀素) 雙激動劑

       胰淀素 (amylin)，或胰島淀粉樣多肽 (IAPP, islet amyloid polypeptide)，是一種 37 元肽激素。它與胰島素以大約 100:1（胰島素：胰淀素）的比例從胰 腺 β 細胞中共同分泌。胰淀素通過減緩胃排空和促進飽腹感在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，從而防止餐后血糖水平升高。

       GLP-1/amylin雜化肽被設(shè)計成將GLP-1 類似物exendin-4與胰淀素類似物 davalintide組合在一個多肽化合物中，它利用了exendin-4顯著的抗糖尿病能力，以及davalintide特質(zhì)的產(chǎn)生飽腹感和減肥特性。由此而得的多肽藥物先導(dǎo)物表現(xiàn)出與艾塞那肽（exenatide）治療組相似的血糖控制；然而它們對 ob/ob 小鼠和 DIO 大鼠的體重降低效果優(yōu)于艾塞那肽或 davalintide 單一療法。

       未來發(fā)展方向

       靶向 2 個或更多腸源性肽激素受體的單分子藥物已顯示出巨大的治療潛力，但這些藥物的大分子性質(zhì)引起了人們對免疫原性的擔(dān)憂。對這些單分子多受體激動劑進行更廣泛的臨床前評估至關(guān)重要。將雜交肽從動物模型轉(zhuǎn)化為人類的一個主要挑戰(zhàn)是與其他受體發(fā)生交叉反應(yīng)導(dǎo)致脫靶效應(yīng)的相關(guān)風(fēng)險。盡管各種化學(xué)修飾被用于增加受體結(jié)合、特異性、溶解度和延長作用，但仍需要進一步的化學(xué)優(yōu)化以實現(xiàn)這些多作用肽更理想的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。盡管面臨眾多挑戰(zhàn)，與單激動劑相比，同時激活多個受體的多肽已顯示出更好的功效。

       參考資料：

       [1] Martínez-Sánchez, S. M. et al. Unravelling the molecular mechanisms associated with the role of food-derived bioactive peptides in promoting cardiovascular health. J. Funct. Foods. 2020, 64, 103645.

       [2] Moore, K. J. et al. microRNAs and cholesterol metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 2010, 21, 699–706.

       [3] Marquart, T. J. et al. miR-33 links SREBP-2 induction to repression of sterol transporters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 12228–12232.

       [4] Makimattila, S. et al. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with type II diabetes mellitus. Diabetologia. 1999, 42, 406–412.

       [5] Russell-Jones, D. et al. Insulin-associated weight gain in diabetes—causes, effects and coping stategies. Diabetes Obes Metab. 2007, 9, 799–812

       [6] Jelsing, J. et al. Liraglutide: short-lived effect on gastric emptyingulong lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab. 2012, 14, 531–538

       [7] Ania M. Jastreboff et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N. Engl. J. Med. 2022, 387, 205-216.

       [8] Pathak, N. M. et al. Novel dual incretin agonist peptide with antidiabetic and neuroprotective potential. Biochem Pharmacol. 2018, 155, 264-274.

       [9] Tamargo, I. A. et al. Novel GLP-1R/GIPR co-agonist ‘twincretin’ is neuroprotective in cell and rodent models of mild traumatic brain injury. Exp Neurol. 2017, 288, 176-186.

       [10] Karlsson, S. et al. CCK-8-stimulated insulin secretion in vivo is mediated by CCKA receptors. Eur J Pharmacol. 1992, 213, 145-146.

       [11] Trevaskis, J. et al. Synergistic metabolic benefits of an exenatide analogue and cholecystokinin in diet-induced obese and leptin-deficient rodents. Diabetes Obes Metab. 2015, 17, 61-73.

       [12] Irwin, N. et al. A novel CCK-8/GLP-1 hybrid peptide exhibiting prominent insulinotropic, glucose-lowering, and satiety actions with significant therapeutic potential in high-fat-fed mice. Diabetes. 2015, 64, 2996-3009.

       [13] Suarez-Pinzon, W. L. et al. Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes. 2008, 57, 3281-3288.

       [14] Dalboge, L. S. et al. The novel GLP – 1 – gastrin dual agonist ZP3022 improves glucose homeostasis and increases beta -cell mass without affecting islet number in db/db mice. J Pharmacol Exp Ther. 2014, 350, 353-360.

       [15] Mack, C. M. et al. Davalintide (AC2307), a novel amylin -mimetic peptide: enhanced pharmacological properties over native amylin to reduce food intake and body weight. Int J Obes (Lond). 2010, 34, 385-395.

       [16] Trevaskis, J. L. et al. Improved glucose control and reduced body weight in rodents with dual mechanism of action peptide hybrids. PLoS ONE. 2013, 8, e78154.

       [General] Hasib, A. et al. Multiagonist unimolecular peptides for obesity and Type 2 diabetes: Current advances and future directions. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes. 2020, 13.