近日，萬春醫(yī)藥發(fā)布公告稱，收到納斯達(dá)克的書面退市警告，原因是其股價連續(xù)30個交易日低于1美元/股的最低要求。

       但這也不意味著萬春將立即退市，按照納斯達(dá)克的退市規(guī)則，萬春醫(yī)藥只要在收到公告到2023年5月17日合規(guī)期內(nèi)，連續(xù)十天收盤價超過1美元/股，納斯達(dá)克即可撤回退市警示函。

       遙想2017年，萬春醫(yī)藥剛在納斯達(dá)克上市，最高股價達(dá)48.49美元，反觀現(xiàn)在的0.6美元，已跌約99%。

       5年間，萬春醫(yī)藥的股價幾乎沒有像樣的反彈，除了2021年8月份，股價從不到9美元，快速反彈至30美元以上，上漲接近3倍。

       然而，上漲的勢頭僅持續(xù)了一個月，12月份股價又暴跌至7美元，隨后股價一直陰跌到現(xiàn)在的0.6美元。

       從普那布林的得意與失意經(jīng)歷，萬春醫(yī)藥給國內(nèi)藥企怎樣的啟示？

       春風(fēng)得意的“前半生”

       萬春醫(yī)藥成立于2010年，是一家聚焦于創(chuàng)新藥研發(fā)，專注于新型癌癥療法的企業(yè)。

       2016年11月15日，萬春遞交IPO招股說明書，由花旗銀行主承銷，華興資本等聯(lián)合承銷，計劃募資1億美元。

       2017年9月，在中外資本的領(lǐng)投下，萬春醫(yī)藥發(fā)行價20美元，實(shí)際募資只有5000多萬美元，上市之后市值最高時達(dá)到20多億美元，上市也成為萬春醫(yī)藥最高光的時刻。

       目前，公司的研發(fā)管線主要有4類8條與不同機(jī)構(gòu)合作在研，進(jìn)展最快的就是普那布林，這也是萬春醫(yī)藥的核心資產(chǎn)。

       圖1 萬春醫(yī)藥研發(fā)管線

       來源：萬春醫(yī)藥官網(wǎng)

       普那布林是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑，是一種非G-CSF類藥物，通過逆轉(zhuǎn)由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中嗜中性粒細(xì)胞的阻斷形成，維持中性粒細(xì)胞水平在正常范圍內(nèi)，達(dá)到早期保護(hù)骨髓中白細(xì)胞的作用，以一個不同于G-CSF的作用機(jī)制來減少早期CIN的發(fā)生。

       普那布林作為一種微管去穩(wěn)定劑，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致腫瘤抗原特異性T細(xì)胞被激活以靶向癌細(xì)胞，從而起到抗癌作用。

       目前，普那布林有多項研究正在進(jìn)行，其中包括有兩項臨床研究已經(jīng)進(jìn)入三期分別是：

       ● 聯(lián)合Pegfilgrastim（培非格司亭）預(yù)防中或高風(fēng)險化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)

       ● 聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)

       圖2 普那布林預(yù)防CIN（左圖）

       治療非小細(xì)胞肺癌（右圖）的作用機(jī)理

       來源：萬春醫(yī)藥官網(wǎng)

       2020年9月，普那布林獲得中國和美國在CIN適應(yīng)癥的“突破性療法”認(rèn)定，這意味著，普那布林可享受快速通道認(rèn)定的特權(quán)和藥審官員的悉心指導(dǎo)等一些列優(yōu)惠待遇，可能極大加快了普那布林上市的速度。

       2021年4月，萬春向國家藥監(jiān)局和美國FDA遞交了普那布林新藥上市申請，獲得受理并納入優(yōu)先審評，有望成為G-CSF藥物之后CIN治療的突破性品種。

       巧合的是，“藥王”恒瑞有一款2018年上市的G-CSF藥物硫培非格司亭，如果將這兩個藥物的優(yōu)勢聯(lián)合起來，極有可能產(chǎn)生"1+1>2"的臨床優(yōu)勢。

       很快，恒瑞與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春布林醫(yī)藥有限公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，這項協(xié)議主要包括兩項內(nèi)容：

       ● 恒瑞醫(yī)藥將對大連萬春進(jìn)行1億元股權(quán)投資；

       ● 支付總計不超過13億元的首付款和里程碑款，獲得GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

       彼時，與萬春醫(yī)藥的合作，對恒瑞也至關(guān)重要，是2月份引進(jìn)瓔黎藥業(yè)PI3kδ抑制劑Linperlisib（林普利塞）之后，恒瑞在創(chuàng)新藥引進(jìn)以及國際化戰(zhàn)略上的又一戰(zhàn)略舉措。

       消息一出，萬春醫(yī)藥的股價在一個月份內(nèi)，從不到9美元最高沖至33美元/股。

       同年8月，普那布林聯(lián)用多西他賽在NSCLC 2/3線患者（EGFR野生型）的全球III期臨床研究中達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)，并計劃于2022年上半年提交該項適應(yīng)癥的上市申請。

       至此，仿佛一切都朝著美好的方向發(fā)展，殊不知這是萬春醫(yī)藥少有的高光時刻，3個月后將迎來至暗時刻！

       迎來至暗時刻

       今年11月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上海瓔黎藥業(yè)有限公司申報的林普利塞片（因他瑞）上市，用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或者難治濾泡性淋巴瘤成人患者。

       這是國產(chǎn)首 個磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亞型（PI3Kδ）抑制劑，也是恒瑞首 個落地的BD項目。

       這個殊榮，原本可以屬于普那布林。

       很快，更壞的消息傳來：12月1日，萬春醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其普那布林上市申請遭FDA拒絕。

       FDA在回復(fù)函中給出的解釋為：普那布林聯(lián)合培非格司亭治療化療后中性粒細(xì)胞減少，單一注冊試驗(106研究3期臨床試驗)的結(jié)果不足以證明療效，需要進(jìn)行第二次3期臨床試驗，不能批準(zhǔn)普那布林在美國上市。

       萬春醫(yī)藥股價開始暴跌。

       隨后，恒瑞發(fā)布公告稱，與萬春合作的普那布林產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)計劃以及合作事項，雙方將進(jìn)一步協(xié)商。

       從之前公布的各類數(shù)據(jù)來看，根據(jù)其106的II期臨床試驗（NCT04227990）注冊顯示，當(dāng)時的分組為培非格司亭（6mg）組、20mg/m2普那布林+培非格司亭(1.5mg、3Mg、6mg)組、普那布林（10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2）。

       在2018年美國血液學(xué)會會議上，萬春醫(yī)藥只展示了培非格司亭單一用藥和普那布林與培非格司亭聯(lián)合用藥的四個組別的數(shù)據(jù)，沒有普那布林單一用藥的三組結(jié)果，而且在4級嚴(yán)重CIN或重度中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間（DSN）上不具有顯著性。

       在三期的頂線結(jié)果數(shù)據(jù)中，也沒有普那布林單一用藥的結(jié)果，難道是臨床試驗價值上1+1沒有起到大于2的效果？普那布林單藥的效果我們也不得而知。

       除此之外，研究106的II期和III期臨床試驗患者主要來自于中國和烏克蘭，沒有美國患者參與。

       普那布林聯(lián)用多西他賽治療NSCLC的適應(yīng)癥上也存在相似的問題。

       III期臨床試驗DUBLIN-3（NCT02504489）全球招募了559名患者，該研究主要在中國、美國和澳大利亞進(jìn)行，根據(jù)最新披露的數(shù)據(jù)中國患者約占87%，而美國和澳大利亞患者僅占13%，西方EGFR野生型患者占非小細(xì)胞肺癌人口的85%高于亞洲的70%?？紤]到人種差異這樣的臨床設(shè)計是否能讓FDA滿意也成為未知數(shù)。

       根據(jù)萬春醫(yī)藥2021年年報顯示，普利布林聯(lián)合多西他賽旨在改善PD-1抗體和培美曲塞(Keytruda+鉑+培美曲塞)治療失敗后，不能在第二和第三線使用PD-1或PD-L1抗體或培美曲塞的患者，治療縮小到只有基于多西紫杉醇的療法時的情況。但是入組患者中，僅有15%接受了一線療法的PD-1治療。

       從上面的結(jié)果來看，普那布林在美上市可謂困難重重，在中國上市的幾率又有幾何？

       首先CIN治療這一領(lǐng)域，普利普林聯(lián)合G-CSF有很大潛力提高CIN的治療水平，因為這是化療的“毀滅性”副作用，國內(nèi)具有巨大未滿足的臨床需求，借鑒PI3Kδ抑制劑的上市，CDE審評結(jié)果未必和FDA就會一致。

       聯(lián)用多西他賽治療NSCLC的適應(yīng)癥還未在國內(nèi)申報，基于國內(nèi)的臨床標(biāo)準(zhǔn)和中國人的試驗數(shù)據(jù)，國家藥監(jiān)局通過的可能性要大于FDA。

       普那布林出海啟示錄

       萬春醫(yī)藥在FDA的遭遇，是近幾年中國創(chuàng)新藥物出海的一個縮影，應(yīng)該從普那布林被FDA拒絕看出，創(chuàng)新藥重度依賴國內(nèi)數(shù)據(jù)，出海成功的可能性非常小。

       中國創(chuàng)新藥想要成功出海，在歐美市場與MNC藥物正面廝殺，首先靠優(yōu)異的療效作為產(chǎn)品背書，比如傳奇生物的CAR-T藥物CARVYKTI（西達(dá)基奧侖賽），背靠優(yōu)于已上市CAR-T產(chǎn)品的緩解率和安全性，已于今年3月份獲得FDA批準(zhǔn)。

       在實(shí)質(zhì)性臨床獲益的同時，還需要保證臨床多樣性。今年信達(dá)生物闖關(guān)FDA失敗原因之一，就是信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床，僅在中國進(jìn)行而非國際多中心臨床研究，不符合臨床試驗人群的多樣性原則。

       第三，要敢于做頭對頭試驗。百濟(jì)神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤）“頭對頭”挑戰(zhàn)伊布替尼取得PFS的優(yōu)效性結(jié)果，CLL和SLL新適應(yīng)癥在美上市也是指日可待。

       總之，中西方人種差異疾病圖譜存在很大的不同，只依靠國內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)，很難在FDA闖關(guān)成功。

       除了多樣化臨床之外，還需要有充足的、優(yōu)異的臨床試驗數(shù)據(jù)，證明產(chǎn)品的臨床價值，如果頭對頭試驗是必須的，要敢于“亮劍”。

       參考資料

       1.萬春醫(yī)藥官網(wǎng)。

       2.被藥王相中也不管用！萬春醫(yī)藥行至退市邊緣，抗癌新藥受挫引爆多米諾效應(yīng)。（時代財經(jīng)）

       3.普那布林上市遭FDA拒絕，國內(nèi)會率先批準(zhǔn)？（藥智網(wǎng)）

       4.普那布林加多西紫杉醇聯(lián)合用藥成功改善EGFR野生型NSCLC的OS（Plinabulin Plus Docetaxel Combination Succeeds in Improving OS in NSCLC With EGFR Wild Type）。（Targeted Oncology）

       5.普那布林被FDA拒絕背后：創(chuàng)新藥出海不能重度依賴國內(nèi)數(shù)據(jù)。（中國經(jīng)營報）

       6.國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海遇難點(diǎn)：臨床數(shù)據(jù)不充分，對外授權(quán)會成主流？（澎湃新聞）

       7.創(chuàng)新藥出海，8圖解密。（中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新促進(jìn)會）