近期，全國團體信息平臺和中國生化制藥工業(yè)協(xié)會同步發(fā)布了由中國生化制藥工業(yè)協(xié)會組織起草的《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/CBPIA 0001—2022）團體標準，該標準于2022年09月15日起實施，《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》團體標準規(guī)定了粗品肝素生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理和質(zhì)量控制的一般要求，填補了國內(nèi)粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南領(lǐng)域的空白。

       傳奇百歲肝素產(chǎn)業(yè)鏈簡介

       肝素(Heparin)，因從肝 臟發(fā)現(xiàn)而得名，主要見于豬的腸黏膜、肝、肺等組織細胞，是從豬腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖，由于肝素良好的抗凝血作用，成為臨床抗凝血常見的藥物之一。

       肝素是一種頗具傳奇色彩的生化藥物。肝素的發(fā)現(xiàn)充滿意外，被發(fā)現(xiàn)和持續(xù)研究了百余年，是臨床一線抗凝藥。肝素的精細結(jié)構(gòu)、生理作用等都還沒完全搞清楚，目前還保留神秘，它的發(fā)現(xiàn)里程碑事件梳理如下：

       1916年，美國巴爾的摩的外科醫(yī)生Jay Mclean(1890~1957)參加了Howell教授課題組開展“腦磷脂促凝血特性”方面的研究。研究發(fā)現(xiàn)，犬肝 臟提取物對貓有明顯的抗凝血作用，在當時，抗凝血酶被假定為能保持血液流動的成分，這是第一次在實驗中觀察到抗凝現(xiàn)象。此重要發(fā)現(xiàn)，在1916年6月有關(guān)腦磷脂促凝血研究論文中發(fā)表，但后來經(jīng)科學家研究證明，當年用乙 醚提取得到的所謂“抗凝劑”不是肝素，而是沾有肝素的脂質(zhì)。

       1922年，真正的肝素是約翰霍普金斯大學生理學教授William Henry Howell(1860~1945)建立的水提取方法得到的產(chǎn)物（屬于肝素粗品）。在1926年確定了肝素為水溶性的糖類化合物，但仍沿用了肝素這一名稱。也就是說，肝素的真正獲得是在1922年，是由Howell教授從犬肝中用水提取獲得的，從1922年發(fā)現(xiàn)真正肝素至今，已有百年。

       行業(yè)人士一般把肝素行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分為上游、中游和下游三部分：

       《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》標準信息

       粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管合規(guī)的關(guān)注點

       國內(nèi)尚未出臺粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)針對性監(jiān)管規(guī)范依據(jù)，如何合法、合規(guī)一直是業(yè)界高度關(guān)注的，本文結(jié)合《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》，梳理了粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管合規(guī)的關(guān)注點，主要技術(shù)內(nèi)容和適用范圍如下：

       1、主要技術(shù)內(nèi)容：

       規(guī)定了粗品肝素生產(chǎn)過程及其質(zhì)量管理、起始物料追溯數(shù)據(jù)的一般要求。

       2、適用范圍：

       適用于粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量過程符合性的判斷。也適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）對用于低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品生產(chǎn)的生物原料藥（即活性物質(zhì)）從起始物料獲取、工藝中間體生產(chǎn)，到原料藥生產(chǎn)等工藝鏈進行有效的質(zhì)量控制。

       3、標準購買信息：

       目前該團體標準文本暫時對外不可銷售狀態(tài)，需要查看原文可到全國團體信息平臺http://www.ttbz.org.cn/Pdfs/Index/?ftype=st&pms=66148。

       4、粗品肝素GMP生產(chǎn)的組織機構(gòu)和人員有哪些要求？

       ● 1個組織機構(gòu)：以文件形式明確規(guī)定質(zhì)量、生產(chǎn)、物料、工程設備和儲運等人員崗位職責。

       ● 3個關(guān)鍵人員：企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人應當具有相應的專業(yè)知識和工作經(jīng)驗。生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人與現(xiàn)行版GMP(2010年版）有一些特殊關(guān)注點，對照如下表：

       5、粗品肝素GMP生產(chǎn)的供應鏈管理有哪些要求？

       1)建立文件證明供應鏈的可追溯性，并簽訂質(zhì)量協(xié)議：明確供應鏈中各參與方質(zhì)量職責，確保物料正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

       2)制定物料供應商質(zhì)量審核管理規(guī)程并建立供應商管理檔案：對供應商進行現(xiàn)場質(zhì)量審核（必要時）。

       3)制定豬小腸采集管理規(guī)程：內(nèi)容至少包括采集方法及注意事項、包裝要求、儲存溫度要求等。

       4)制定豬小腸運輸管理規(guī)程：豬小腸一般用采用冷鏈運輸或其他適宜的方式，運輸車應專用，不得運輸反芻動物，運輸前后應對冷藏車進行全面的消毒處理等。

       5)制定豬小腸驗收管理規(guī)程及驗收標準：驗收內(nèi)容至少包括：供應商名稱、豬小腸數(shù)量、該批豬小腸的動物檢疫合格證明文件等。嚴禁變質(zhì)、腐爛、破壞，摻雜其他動物原腸等入庫儲存。

       6)制定輔料及包材管理制度：生產(chǎn)用輔料，如腸衣鹽、堿性蛋白酶、氫氧化鈉等應當根據(jù)物料儲存條件分區(qū)放置。

       7)制定輔料及包材的質(zhì)量標準：并明確經(jīng)檢驗合格后方可用于生產(chǎn)，超過有效期的輔料不得用于生產(chǎn)。

       6、粗品肝素GMP生產(chǎn)的生產(chǎn)管理有哪些要求？

       1)粗品肝素生產(chǎn)應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保產(chǎn)品達到規(guī)定的質(zhì)量標準。由于粗品肝素注冊批準工藝起始物料可以來源不同供應商的豬小腸黏膜或工藝中間體。企業(yè)應當考慮使用不同來源的起始物料或工藝中間體，和/或初期生產(chǎn)步驟采用不同生產(chǎn)工藝，事先證明在相關(guān)質(zhì)量屬性方面，類似的粗品肝素可始終如一地獲得。

       2)制定產(chǎn)品生產(chǎn)批次管理規(guī)程：生產(chǎn)批次劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

       3)制定編制產(chǎn)品批號和確定生產(chǎn)日期的管理規(guī)程：每批產(chǎn)品均應當編制唯一的批號，最終銷售批次的生產(chǎn)日期應為混合批次中最早生產(chǎn)批次的生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。

       4)本指南鼓勵企業(yè)與產(chǎn)品MAH進行粗品肝素等效性評價并建立相關(guān)檢測系統(tǒng)，證明粗品肝素鈉相似性而進行的必要研究內(nèi)容可以考慮以下因素：

       ● 根據(jù)多來源豬小腸黏膜或工藝中間體的復雜性，以確定粗品肝素的質(zhì)量屬性；

       ● 對通過不同生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的不同來源的中間體進行質(zhì)量對比。如果無法確定處于中間體階段物料的關(guān)鍵屬性，可以在生產(chǎn)工藝中后續(xù)階段對其質(zhì)量屬性進行檢測。

       ● 對于不同生產(chǎn)工藝的不同來源的中間體質(zhì)量差別，企業(yè)應當對額外的純化或者提取步驟、工藝條件、中間體、物料和設備等列表并進行解釋。

       ● 通過不同生產(chǎn)工藝得到的中間體的質(zhì)量是否可以接受，企業(yè)應當通過MAH對低分子肝素（LMWH）原料藥進行生產(chǎn)工藝驗證和確認，如最初的加工步驟或使用不同的中間體都可以生產(chǎn)質(zhì)量等價性的原料藥，則在低分子肝素（LMWH）原料藥生產(chǎn)工藝中使用不同生產(chǎn)工藝得到的中間體就是可以接受的。MAH可以在低分子肝素（LMWH）原料藥質(zhì)量（如產(chǎn)品均勻性）以及制劑產(chǎn)品的安全性和有效性方面研究并予以證明。

       ● 生產(chǎn)工藝中引入不同的中間體，應當根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定工藝中間體的儲存時間和條件。

       ● 當MAH低分子肝素（LMWH）原料藥的病毒安全性主要或僅僅依靠針對不同來源中間體的病毒滅活或生產(chǎn)工藝步驟的除去能力，企業(yè)應當研究、驗證粗品肝素病毒滅活工藝并進行質(zhì)量控制。

       7、粗品肝素GMP生產(chǎn)的質(zhì)量控制有哪些要求？

       1)肝素粗品質(zhì)量未經(jīng)判定并符合相關(guān)質(zhì)量控制技術(shù)要求之前，不得放行使用或供應。

       2)粗品肝素質(zhì)量控制應當涵蓋產(chǎn)品工藝鏈，從起始物料、工藝中間體到肝素粗品生產(chǎn)關(guān)鍵控制點制定相應的質(zhì)量技術(shù)規(guī)范；例如，保證種屬的可追溯性，防止不同動物臟器的混雜；工藝鏈過程中污染物控制和病毒安全性控制，防止生物負荷的過載和有害微生物污染；有效保障活性物質(zhì)（肝素）不被破壞，提高產(chǎn)品得率。

       3)由于粗品肝素活性成分同一性特征不僅需要生物分析特征描述，而且需要其下游工藝制造的低分子肝素（LMWH）產(chǎn)品使用體外和/或體內(nèi)免疫系統(tǒng)研究，并與其相關(guān)參考產(chǎn)品進行檢測結(jié)果比較。

       4)粗品肝素質(zhì)量控制技術(shù)要求應當根據(jù)粗品肝素關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及對粗品肝素工藝理解的積累和風險評估原則，制定相應質(zhì)量控制策略和技術(shù)要求，確保生產(chǎn)批間一致性和穩(wěn)定性。

       參考文獻

       [1] www.ttbz.org.cn、中國生化制藥工業(yè)協(xié)會網(wǎng)頁及app文獻等