特種生物制藥公司RedHill Biopharma Ltd.（納斯達(dá)克股票代碼：RDHL）（簡(jiǎn)稱"RedHill"或"公司"）今天宣布加速Opaganib的輻射損傷防護(hù)和癌癥放療開發(fā)計(jì)劃?！秶?guó)際分子科學(xué)雜志》最近發(fā)表了一篇題為《Opaganib抗輻射毒 性：對(duì)國(guó)土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）的文章，該文章描述了由美國(guó)政府資助的、并由RedHill和Apogee Biotechnology Corporation（簡(jiǎn)稱為"Apogee"）進(jìn)行的八個(gè)體內(nèi)研究的總體結(jié)果以及其它實(shí)驗(yàn)，確定了Opaganib^[1]的核輻射防護(hù)潛力^[2]。

       該文重點(diǎn)介紹了在輻射毒 性防護(hù)和癌癥放療環(huán)境方面開展的眾多研究的觀察結(jié)果。在相關(guān)研究模型中，Opaganib與包括胃腸道在內(nèi)的正常組織保護(hù)相關(guān)聯(lián)，如因電離輻射或癌癥放療而造成的輻射損傷、抗腫瘤活性的改善、應(yīng)對(duì)放療以及增強(qiáng)耐受性和存活率。其他獨(dú)立研究表明了Opaganib在骨髓中的輻射保護(hù)能力，Opaganib在受到致命和半致命全身輻射小鼠中顯示出更高的存活率^[3]。

       "為進(jìn)一步配合FDA，我們將以FDA之前針對(duì)Opaganib預(yù)期適應(yīng)癥的具體指導(dǎo)為依據(jù)，計(jì)劃遵循《動(dòng)物療效法則》的路徑來獲得Opaganib審批。醫(yī)學(xué)對(duì)策的開發(fā)可以遵循《動(dòng)物療效法則》，即在人體臨床試驗(yàn)不符合倫理或不可行時(shí)，可采用關(guān)鍵動(dòng)物模型療效研究。此外，我們計(jì)劃為醫(yī)療對(duì)策優(yōu)先審評(píng)憑劵尋求一種更快的開發(fā)時(shí)間表和資格。隨著越來越多人認(rèn)識(shí)到需要物質(zhì)威脅醫(yī)療對(duì)策，以及在這些體內(nèi)胃腸道聚集輻射毒 性和癌癥放療研究中看到的積極觀察結(jié)果，加之外部數(shù)據(jù)表明Opaganib在骨髓中的潛在輻射防護(hù)能力，我們加快了我們的開發(fā)計(jì)劃，進(jìn)一步將Opaganib作為一種抗核輻射毒 性防護(hù)劑進(jìn)行測(cè)試。我們最近與合作伙伴Apogee開展了一項(xiàng)新的研究，以評(píng)估Opaganib對(duì)輻射誘導(dǎo)血液和腎 臟毒 性的保護(hù)作用。我們已與FDA排定舉行另一場(chǎng)會(huì)議，就國(guó)土安全醫(yī)療對(duì)策審批路徑尋求進(jìn)一步指導(dǎo)。我們已開始與美國(guó)和國(guó)際上多個(gè)政府機(jī)構(gòu)就資金及其他政府支持進(jìn)行討論。"RedHill首席運(yùn)營(yíng)官兼研發(fā)負(fù)責(zé)人Gilead Raday表示。"重要的是，Opaganib在其他適應(yīng)癥和擴(kuò)大使用的研究中，已在470多位受試者證明了其安全性和耐受性。Opaganib是一種高度穩(wěn)定的口服小分子藥片，保質(zhì)期超過5年，易于服用和分發(fā)，可支持政府潛在的中央對(duì)策儲(chǔ)備。"

       減少輻射毒 性是政府關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。美國(guó)政府研究工作的一個(gè)關(guān)鍵重點(diǎn)是尋找保質(zhì)期長(zhǎng)、易于分發(fā)和服用的藥物，以便將其列入國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備。此類藥物將用于涉及簡(jiǎn)易核擴(kuò)散或放射 性擴(kuò)散裝置的大規(guī)模傷亡核輻射事故，應(yīng)具有廣泛作用的保護(hù)能力，能夠在輻射后24小時(shí)或更晚的時(shí)間內(nèi)服用，并易于安全地分發(fā)給大量因高劑量全身輻射造成急性后果而需要治療的人群。

       目前，據(jù)該公司所知，只有四種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的醫(yī)療對(duì)策療法可用。其中三種選擇只限于少數(shù)特定放射 性物質(zhì)造成的影響或身體的特定部位。碘化鉀（碘片）旨在用來防止放射 性碘的釋放對(duì)甲狀腺造成損害。其工作原理是阻止甲狀腺吸收放射 性碘，但似乎不能保護(hù)身體的其他部位不受輻射影響，而且需要在接觸后立即服用，否則效果有限。另外兩種是Prussian Blue和DTPA（五醋酸二乙烯三胺），通過限制特定材料在體內(nèi)的半衰期來提供保護(hù)：Prussian Blue是治療放射 性銫和鉈，DTPA中是治療放射 性钚、镅和鋦。第四種選擇是非格司亭，旨在用于高劑量輻射引起的急性輻射綜合征。非格司亭似乎本身不能保護(hù)身體免受輻射傷害，而是通過刺激產(chǎn)生新的白細(xì)胞來保護(hù)身體免受感染（只要有活干細(xì)胞可以刺激），而在輻射誘導(dǎo)骨髓破壞的情況下，身體就無法這樣進(jìn)行保護(hù)。

       我們相信Opaganib的保護(hù)不只局限于某些放射 性物質(zhì)或身體的個(gè)別部位。輻射造成的大部分損傷都是由電離輻射本身所產(chǎn)生的繼發(fā)炎癥引起，這稱為急性輻射綜合征。Opaganib是一種鞘氨甘肽激酶-2（SK2）抑制劑，被認(rèn)為可通過一種抗炎機(jī)制發(fā)揮其保護(hù)作用，包括涉及升高神經(jīng)酰胺和減少人體細(xì)胞中鞘氨甘肽1-磷酸（S1P）的作用，抑制正常組織的炎癥損傷，從而抑制意外電離輻射暴露毒 性。文獻(xiàn)中還報(bào)道，抑制鞘氨醇激酶2可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的活性和健碩性，即使在面對(duì)輻射損傷的情況下也能提高存活率。

       美國(guó)政府資助的Opaganib抗輻射毒 性保護(hù)研究 - 結(jié)果摘要：

       Opaganib對(duì)C57BL/6小鼠TBI（全身照射）致死率的療效

       賦形劑治療小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重胃腸道損傷癥狀，所有動(dòng)物在受到輻射的14天內(nèi)均須實(shí)施安樂死。相比之下，Opaganib治療組中觀察到了保護(hù)作用，其中71%的小鼠可無限期存活。

       Opaganib在小鼠小腸中的積累及藥效學(xué)研究

       在賦形劑治療小鼠中，觀察到小腸中TNFα的表達(dá)早在全身照射（TBI）后1小時(shí)就出現(xiàn)上調(diào)，并在至少26小時(shí)內(nèi)保持高水平。相比之下，Opaganib的預(yù)治療不僅可以阻斷TBI對(duì)TNFα的誘導(dǎo)，還可以將組織TNFα水平降低到基線水平以下，這表明進(jìn)入到小腸的Opaganib生物分布延長(zhǎng)到足以抑制SK2和抑制輻射誘導(dǎo)炎癥的水平。

       Opaganib對(duì)TBI后胃腸道損傷的療效

       與非輻射對(duì)照組相比，賦形劑治療動(dòng)物中觀察到絨毛高度在輻射后下降（絨毛是腸道吸收營(yíng)養(yǎng)能力的關(guān)鍵成分，也是腸道健康的標(biāo)志）。相比之下，Opaganib治療小鼠的絨毛高度保持不變。此外，雖然所有組在10天后都有細(xì)胞損耗的證據(jù)，但與賦形劑對(duì)照組（p<0.001）相比，在輻射后4天，Opaganib治療小鼠的細(xì)胞數(shù)量顯著增加，兩組之間的差異在第10天幾乎消除。

       Opaganib對(duì)C57BL/6小鼠部分屏蔽輻射致死率的療效

       在多種情況下，利用部分骨髓屏蔽，涉及不同的輻射水平和不同的劑量方案，觀察到Opaganib可以降低死亡率；在給予最高劑量輻射16 Gray（Gy）的小鼠中，輻射前后均給予Opaganib，死亡率從82%下降到4%（p<0.001），死亡率得到最大改善。

       美國(guó)政府資助的Opaganib癌癥放療研究 - 結(jié)果摘要：

       Opaganib對(duì)細(xì)胞放射敏感性的體外療效

       Opaganib似乎能對(duì)輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡提供保護(hù)，觀察顯示，需要?dú)⑺?0%和90%腸上皮細(xì)胞所需的輻射水平分別從5.56和12.16 Gy增加到6.46和13.2 Gy。此外，觀察到Opaganib增加了輻射對(duì)轉(zhuǎn)化胰 腺癌細(xì)胞的殺傷作用，特別是在15 Gy（p<0.05）的高劑量下。

       Opaganib結(jié)合放療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)（多種癌癥類型）的體內(nèi)療效：

       胰 腺癌模型：單獨(dú)TBI治療或單獨(dú)Opaganib治療均可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)（分別為p<0.05和p<0.001）。與對(duì)照組或單獨(dú)TBI組相比，Opaganib結(jié)合TBI治療可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)（每項(xiàng)比較均為p<0.01），但與單獨(dú)使用Opaganib治療無顯著差異，因?yàn)樵撍幬镌谠撃Ｐ椭芯哂休^強(qiáng)的抗腫瘤活性。重要的是，使用Opaganib治療并不能保護(hù)腫瘤免受放療的影響。

       黑素瘤和E0771乳腺癌模型：觀察到Opaganib加上TBI的抗腫瘤活性比單獨(dú)使用TBI的效果相同或更好。同樣，Opaganib與腫瘤對(duì)分級(jí)放療的反應(yīng)減弱無關(guān)，也未觀察到放療導(dǎo)致體重減輕的情況增加。

       頭頸癌癥模型：與對(duì)照（賦形劑）組相比，觀察到單獨(dú)使用Opaganib治療可輕微降低腫瘤生長(zhǎng)，而TBI+順鉑治療可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)（p<0.001）。Opaganib聯(lián)合TBI+順鉑治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用最大，且觀察到此種治療組在第21天及之后顯著優(yōu)于TBI+順鉑治療（p<0.02）。同樣，Opaganib與腫瘤反應(yīng)降低或體重減輕增加無關(guān)。

       關(guān)于Opaganib（ABC294640）

       Opaganib是一種新藥，是一種一流的口服鞘氨醇激酶2（SK2）專有選擇性抑制劑，具有建議的抗炎、抗癌、防輻射和抗病毒活性。

       Opaganib被認(rèn)為可通過同時(shí)抑制人體細(xì)胞中的三種鞘脂代謝酶（SK2、DES1和GCS），進(jìn)而通過抑制多種途徑、誘導(dǎo)自噬和凋亡、并破壞病毒復(fù)制來產(chǎn)生療效。

       在腫瘤學(xué)和放射學(xué)環(huán)境中，已觀察到Opaganib可提高細(xì)胞中的神經(jīng)酰胺和降低鞘氨甘苷1-磷酸（S1P），這種情況增加了輻射的抗腫瘤療效，同時(shí)可抑制對(duì)正常組織的炎癥損傷，從而有可能抑制意外電離輻射（IR）毒 性，并改善患者對(duì)放療的反應(yīng)。Opaganib用于治療膽管癌也已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的罕見藥資格認(rèn)定，目前正在針對(duì)晚期膽管癌的2a期研究中接受評(píng)估。前列腺癌研究的患者積累、治療和分析正在進(jìn)行中。Opaganib已準(zhǔn)備好一個(gè)1期放療研究方案供提交IND之用。

       Opaganib已證明對(duì)SARS-CoV-2、多種變異病毒和其他幾種病毒（如甲型流感病毒）具有廣泛作用的、宿主順向的抗病毒活性。Opaganib以宿主為靶點(diǎn)，根據(jù)迄今積累的數(shù)據(jù)，有望對(duì)新出現(xiàn)的病毒變體保持作用。在對(duì)中重度新冠病毒住院患者2/3期臨床數(shù)據(jù)的預(yù)先指定分析中，與接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的安慰組相比，口服Opaganib顯示出改善了關(guān)鍵患者亞群的病毒RNA清除、恢復(fù)時(shí)間更快、死亡率顯著降低。Opaganib全球2/3期研究的數(shù)據(jù)已提交同行評(píng)審，最近發(fā)表在medRxiv上。

       Opaganib還顯示出對(duì)腎 臟纖維化的積極臨床前結(jié)果，并有可能用于治療多種腫瘤、放射防護(hù)、病毒、炎癥和胃腸道適應(yīng)癥。

       [1] Opaganib是一種研究用新藥，不進(jìn)行商業(yè)銷售。

       [2] Maines LW、Schrecengost RS、Zhuang Y、Keller SN、Smith RA、Green CL、Smith CD?！禣paganib抗輻射毒 性：對(duì)國(guó)土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）?！秶?guó)際分子科學(xué)雜志》。2022年；23(21):13191。https://doi.org/10.3390/ijms232113191。

       [3] Li C.等人，《鞘氨醇激酶2的缺失可通過改善代謝健康來促進(jìn)造血干細(xì)胞的擴(kuò)張》（Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness）。《Blood》。2022年10月；140(15):1686-1701.