創(chuàng)新藥研發(fā)沒(méi)有終點(diǎn)，老藥新用一直是研究熱門(mén)方向，出彩的故事比比皆是。
醫(yī)學(xué)界對(duì)于創(chuàng)新路徑的不斷探索、思考，顛覆性的故事必然會(huì)越來(lái)越多。
比如，以大卷特卷聞名的PD-1，如今就被用于治療乙肝、艾滋病、做顯影劑的開(kāi)發(fā)。你卷任你卷，只要思想不滑坡，方法總比困難多。
未來(lái)，PD-1的研發(fā)領(lǐng)域可能還包括醫(yī)美。
11月2日，《Nature》上發(fā)表的一篇文章題為《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》的文章，講述了PD-1抑制劑在抗衰老治療上的潛力。
如果這一初步研究，最終能通過(guò)臨床研究論證。那么PD-1抑制劑的潛在天花板，或許又會(huì)不一樣了。
/ 01 /
衰老細(xì)胞可能也會(huì)“迷惑”PD-1
在我們體內(nèi)，衰老細(xì)胞日積月累。
雖然在DNA損傷和其他作用機(jī)制下，衰老細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、不再?gòu)?fù)制，但它們依然還在消耗著人體的能量。并且，它們還能帶來(lái)負(fù)面效果，比如引發(fā)局部炎癥對(duì)機(jī)體造成傷害。
總體來(lái)看，這些衰老細(xì)胞簡(jiǎn)直就是吸血鬼，消耗人體資源，不干活也就算了還要搗亂。
實(shí)際上，正常情況下衰老細(xì)胞會(huì)被免疫系統(tǒng)清除，但現(xiàn)實(shí)卻截然相反，顯然是哪里出了問(wèn)題。
遺憾的是，目前我們對(duì)于人體如何清理衰老細(xì)胞機(jī)制的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。也就是說(shuō)，以現(xiàn)在我們對(duì)于衰老機(jī)制的認(rèn)知水平，還找不到解決之道。
但探索從未停止。針對(duì)這一問(wèn)題，東京大學(xué)的兩個(gè)研究小組合作開(kāi)展了科研工作，他們將目光放在細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)PD-1上。
大家都知道，我們身體里都有“衛(wèi)士”——免疫細(xì)胞。當(dāng)外來(lái)病原體入侵時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)保護(hù)我們，它能立刻識(shí)別并啟動(dòng)殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護(hù)機(jī)體。
PD-1和PD-L1（2）可以理解為免疫系統(tǒng)識(shí)別自己人的“秘鑰”。免疫細(xì)胞手握“PD-1”，人體正常細(xì)胞則握有“PD-L1”，當(dāng)PD-1與PD-L1（2）結(jié)合，免疫系統(tǒng)便不會(huì)發(fā)起攻擊。
腫瘤細(xì)胞就是利用了這一機(jī)制，在表面表達(dá)PD-L1（2）來(lái)躲避免疫細(xì)胞的追殺。
在衰老細(xì)胞清除機(jī)制的研究過(guò)程中，研究人員之所以把目光放到PD-1上，是因?yàn)樗麄儾聹y(cè)，衰老細(xì)胞可能也會(huì)通過(guò)表達(dá)PD-L1的方式，“迷惑”免疫細(xì)胞。
那么，這一猜想是如何得出的？究竟靠不靠譜？
/ 02 /
猜想得到初步證實(shí)
根據(jù)研究結(jié)果來(lái)看，這一猜想或許并不離譜。
研究人員在細(xì)胞和小鼠模型中，分析了幾種免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1是唯一在衰老細(xì)胞中顯著增多的免疫檢查點(diǎn)蛋白。
因此，他們推測(cè)衰老細(xì)胞會(huì)通過(guò)表達(dá)PD-L1，以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。
為了證實(shí)這一點(diǎn)，研究人員在小鼠上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著小鼠的年齡增長(zhǎng)，小鼠細(xì)胞肺、肝、腎中PD-L1的陽(yáng)性細(xì)胞也在增加。
這就很可疑了。正如上文所說(shuō)，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1使得疫系統(tǒng)放松檢查。那么，衰老細(xì)胞表達(dá)的PD-L1是否會(huì)起到同樣的作用呢？
研究人員的假設(shè)是，衰老的細(xì)胞可以利用同樣的方式逃避免疫檢查，使得衰老的細(xì)胞逐漸積累。
事實(shí)似乎也是如此。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1陰性細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞免疫監(jiān)視敏感，而PD-L1陽(yáng)性的細(xì)胞卻對(duì)此有抵抗力：
即可以成功逃脫免疫監(jiān)視，即使是在機(jī)體出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）的情況下。
所謂SASP，是人體清除衰老細(xì)胞的正常機(jī)制，衰老的細(xì)胞會(huì)通過(guò)釋放多種炎性細(xì)胞因子，最終讓其進(jìn)入免疫細(xì)胞的監(jiān)控范圍。
在人體機(jī)制放大招的情況下，衰老細(xì)胞依然能夠躲過(guò)一劫，PD-L1顯然起到了“功不可沒(méi)”的作用。
那么，PD-1抑制劑能否逆反這一過(guò)程？答案似乎是肯定的。
當(dāng)研究人員給小鼠注射PD-1抑制劑后，小鼠體內(nèi)p16+（衰老細(xì)胞標(biāo)志物）細(xì)胞總數(shù)，以及衰老細(xì)胞群中PD-L1+細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。此外，小鼠體內(nèi)各種與衰老相關(guān)的表型，也得到了改善。
這幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)下來(lái)，無(wú)疑把方向指向：PD-1抑制劑，或許是一款有潛力的抗衰老治療藥物。
/ 03 /
創(chuàng)新藥研發(fā)沒(méi)有終點(diǎn)
腫瘤神藥PD-1能否變身抗衰老神藥，還有待更多的臨床研究去證明。
畢竟，在醫(yī)藥研發(fā)世界中，從理論到實(shí)踐的過(guò)程向來(lái)充滿(mǎn)坎坷，且研究周期是一個(gè)“盲盒”，誰(shuí)也不知道什么時(shí)候能夠成功。
但不管怎么說(shuō)，這無(wú)疑為PD-1的未來(lái)，增添了更多可能性。
當(dāng)前，國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑的內(nèi)卷程度無(wú)需多言，獲批上市PD-1/PD-L1已超過(guò)10款，且還有數(shù)家PD-（L）1排著隊(duì)等待上市。
在極 致的內(nèi)卷之下，PD-1的想象空間不斷縮?。簭那|市場(chǎng)，逐漸縮減至百億市場(chǎng)。
在當(dāng)下，這直接影響了恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物等藥企的業(yè)績(jī)表現(xiàn)，更讓復(fù)宏漢霖、樂(lè)普生物等后來(lái)者的PD-1管線失去想象空間。
正因此，各家藥企都在對(duì)PD-1抑制劑進(jìn)行差異化探索創(chuàng)新，已尋找新的增量，包括治療乙肝、艾滋病，甚至做顯影劑等。
如果PD-1抑制劑的未來(lái)還包括抗衰老，毫無(wú)疑問(wèn)會(huì)在擁擠的PD-1市場(chǎng)撕開(kāi)了一道新的想象空間。
這一點(diǎn)，可以參考神藥GLP-1受體激動(dòng)劑的經(jīng)歷，從糖尿病治療藥物到減肥藥物，GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)規(guī)模實(shí)現(xiàn)了躍遷。
不管PD-1抑制劑能否走向醫(yī)美市場(chǎng)，醫(yī)學(xué)界對(duì)于創(chuàng)新藥物的不斷探索、思考的過(guò)程，都十分值得肯定。
創(chuàng)新藥的研發(fā)，從來(lái)沒(méi)有結(jié)束的時(shí)刻。即便藥物成功上市，也并不意味著我們對(duì)于這一藥物完全了解。
無(wú)論何時(shí)，我們對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)，都應(yīng)該保持謙卑的精 神，永遠(yuǎn)保持好奇、持續(xù)探索，這樣才有可能充分挖掘藥物差異化潛力，創(chuàng)造更多重磅炸 彈藥物。
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