致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的生物醫(yī)藥企業(yè)——亞盛醫(yī)藥（6855.HK）于10月26日宣布，公司已正式向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）遞交新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請，計(jì)劃開展在研原創(chuàng)1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床研究，從而開啟非腫瘤領(lǐng)域探索。作為全球第二個(gè)、國內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段且具有明確療效的Bcl-2選擇性抑制劑，APG-2575此前已在血液腫瘤及實(shí)體瘤相關(guān)臨床研究中展現(xiàn)了良好的耐受性及有效性。
這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ib/II期臨床試驗(yàn)，旨在評估APG-2575針對輕中度SLE患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，以及初步臨床療效。
SLE是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體產(chǎn)生的自身免疫性疾病。該病多發(fā)于育齡期女性，全球患病率為（4～25）/10萬，中國患者數(shù)量占全球的1/4[1]，患病率高達(dá)（30.13～70.41）/10萬。SLE患者體內(nèi)積累了大量成熟的自身反應(yīng)性B細(xì)胞，這些細(xì)胞可被自身抗原激活并引起自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響皮膚、腎 臟、心臟等多個(gè)器官[2]。同時(shí)，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）、T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和活化B細(xì)胞促進(jìn)SLE炎癥和自身免疫反應(yīng)。
SLE是影響人類健康的自身免疫疾病之一，然而治療該疾病的新藥研發(fā)異常艱難。目前SLE常規(guī)治療存在的較大問題之一是藥物的不良反應(yīng)，特別是長期服用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用[3]。對于標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受或應(yīng)答不佳的患者來說，治療選擇有限。鑒于SLE具有高度異質(zhì)性，且發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，包括B細(xì)胞過度激活、T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常、pDC過度的INFα分泌等[4]；同時(shí)生物大分子靶向藥物的高生產(chǎn)成本、長期給藥后免疫原性、非口服等的限制，現(xiàn)有的生物靶向藥物尚難以滿足緊迫的臨床需求。
目前研究發(fā)現(xiàn)，抗凋亡蛋白Bcl-2的過表達(dá)與SLE發(fā)生密切相關(guān)，Bcl-2過表達(dá)小鼠表現(xiàn)出類似SLE的癥狀，SLE患者淋巴細(xì)胞中可見Bcl-2表達(dá)的顯著升高[5]。Bcl-2蛋白不僅為T細(xì)胞、B細(xì)胞、pDC等炎癥細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢，且賦予過度生存的炎癥細(xì)胞對常用糖皮質(zhì)激素藥物的耐藥性[6]。因此，選擇性Bcl-2小分子抑制劑作為單一藥物或者與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合可以同時(shí)靶向多種致病性炎癥細(xì)胞，可能為治療SLE提供全新的機(jī)理，具有廣闊的應(yīng)用前景。
APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤和/或炎癥性疾病的目的。臨床前研究表明，APG-2575能競爭性地結(jié)合Bcl-2蛋白， 破壞Bcl-2:Bim復(fù)合物，并將Bim從Bcl-2:Bim復(fù)合物釋放，觸發(fā)下游凋亡信號級聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型中過度增生的T細(xì)胞、B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞凋亡；在SLE小鼠模型中，APG-2575單藥即表現(xiàn)出顯著療效，且與激素藥物聯(lián)用具有顯著的協(xié)同增效作用。
亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示："APG-2575是公司細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的重要在研品種，也是全球第二、國內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段且具有明確療效的Bcl-2選擇性抑制劑，并已在血液腫瘤及實(shí)體瘤領(lǐng)域相關(guān)臨床研究中展現(xiàn)了良好的耐受性及有效性，具有‘Best-in-class'潛力。APG-2575治療SLE的臨床前研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了該品種的臨床開發(fā)潛力，我們將積極推進(jìn)該品種在SLE領(lǐng)域的臨床開發(fā)，為中國乃至全球患者帶來更多治療選擇。"
參考文獻(xiàn)
[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì), 2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南. 中國內(nèi)科雜志, 2020. 5: p. 13.
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[3] Yildirim-Toruner, C. and B. Diamond, Current and novel therapeutics in the treatment of systemic lupus erythematosus. J Allergy Clin Immunol, 2011. 127(2): p. 303-12; quiz 313-4.
[4] Suarez-Fueyo, A., S.J. Bradley, and G.C. Tsokos, T cells in Systemic Lupus Erythematosus. Curr Opin Immunol, 2016. 43: p. 32-38.
[5] Ko, K., et al., Bcl-2 as a Therapeutic Target in Human Tubulointerstitial Inflammation. Arthritis Rheumatol, 2016. 68(11): p. 2740-2751.
[6] Manami, S., U. Chifuyu, and S. Noriyuki, Apptosis of lymphocytes induced by GC and relationship to therapeutic efficacy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatology, 1998. 41(5): p. 8.
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