行業(yè)變動股先知，醫(yī)藥領(lǐng)域也是如此。
近日，DICE Therapeutics公司發(fā)布公告稱：
口服小分子IL-17抑制劑DC-806完成I期臨床驗證，實現(xiàn)了口服小分子IL-17拮抗劑，用于銀屑病治療的臨床概念驗證。
很快，受到此消息影響，DICE公司股價暴漲87%。
近年來，盡管使用生物制劑治療銀屑病具有臨床效益，但由于費用高昂等原因，患者獲得治療的機會有限。
因此，在銀屑病治療領(lǐng)域引入眾多替代產(chǎn)品，降低消費者經(jīng)濟壓力的需求一直存在。
恰逢其時，作為最 具潛力的治療靶點，靶向IL-17/IL-17A小分子藥物DC-806的I期臨床數(shù)據(jù)公布，DICE股價暴漲87%。
IL-17拮抗劑為何能點燃市場熱情？
最 具潛力的治療靶點
據(jù)DICE公布的I期數(shù)據(jù)來看，目前已經(jīng)實現(xiàn)了口服小分子IL-17拮抗劑用于銀屑病治療的臨床概念驗證，包括：
DC-806阻斷細(xì)胞因子的作用機制與上市的IL-17抗體有相同；
DC-806顯示出與IL-17抗體相當(dāng)?shù)纳飿?biāo)志物與IL-17抗體的活性相當(dāng)；
4周的療效數(shù)據(jù)表明有可能成為銀屑病的最 佳口服藥；
在為期12周的研究中，療效持續(xù)提高。
圖1 與其他藥物相比，DC806在4周內(nèi)表現(xiàn)出具有競爭力的療效
圖片來源：DICE Therapeutics
在安全性方面，DC-806耐受性良好，所有劑量組的安全狀況都非常好。
在評估的所有劑量水平上都具有良好的安全性，沒有嚴(yán)重的不良事件，沒有劑量限制性不良事件，沒有治療相關(guān)的中止。
圖2 DC-806表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性特征
圖片來源：DICE Therapeutics
下一步，DICE將繼續(xù)對DC-806開展后續(xù)開發(fā)工作，預(yù)計DC-806將在2023年上半年進(jìn)入2b期臨床試驗。此外，也開發(fā)了同類型的抑制劑DC-853（fast follower）。
除了白細(xì)胞介素（IL）-17拮抗劑外，就藥物類別而言，全球銀屑病治療市場被分為TNF抑制劑、白細(xì)胞介素抑制劑、維生素D類似物、皮質(zhì)類固醇和其他。
獲準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物制劑，包括TNF拮抗劑（阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利西單抗）、白細(xì)胞介素（IL）-17拮抗劑（布達(dá)魯姆單抗、尹西貝單抗和蘇金單抗），以及IL-23（古塞奇尤單抗）或IL-12/23（烏司奴單抗）的抑制劑。
這些藥物主要用于中重度銀屑病的全身治療。
2021，TNF-抑制劑占據(jù)47.7%的市場份額，ILs類次之。
但是，未來白細(xì)胞介素抑制劑預(yù)計將主導(dǎo)全球銀屑病治療市場，白介素抑制劑在治療銀屑病方面療效好和安全性高。
圖3 銀屑病藥物類別的市場占有率
圖片來源：https://insights10.com/product/global-psoriasis-drug-market-analysis/
靶向IL-17/IL-17A全球進(jìn)展
盡管使用生物制劑治療銀屑病具有臨床效益，但由于各種原因，如費用高昂，獲得治療的機會有限；
其次，許多生物制劑的專利已經(jīng)過期或即將過期。例如，阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利西單抗，而這些制劑的生物仿制藥已經(jīng)上市或正在開發(fā)，競爭壓力巨大。
因此，在銀屑病治療領(lǐng)域引入眾多替代產(chǎn)品，降低消費者經(jīng)濟壓力的需求一直存在。
目前，用于銀屑病全身療法的小分子藥物，有2022年獲批的PDE4抑制劑Otezla(apremilast)。
Otezla是第一個也是唯一一個在所有疾病嚴(yán)重程度（包括輕度、中度、重度）的斑塊型銀屑病成人患者獲得批準(zhǔn)的口服療法。
圖4 Otezla結(jié)構(gòu)式
圖片來源：pubchem
作為最 具潛力的治療靶點，靶向IL-17/IL-17A的小分子藥物也在開發(fā)。
除了文章開始提到的DC-806，其他制藥公司也有所布局。
Ensemble Therapeutics報道了一些列可以調(diào)節(jié)IL-17/IL-17A的大環(huán)衍生物。
這些合成的大環(huán)化合物在細(xì)胞體外試驗中顯示出活性，證明了小分子可以與人類IL-17A的結(jié)合（圖5）。
圖5 Ensemble Therapeutics開發(fā)的IL-17/IL-17A的小分子抑制劑
輝瑞公司也開發(fā)了一些大環(huán)抑制劑，并報道其與IL-17A結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)。
圖6 輝瑞開發(fā)的IL-17/IL-17A小分子抑制劑
最近，Ensemble Therapeutics又開發(fā)了一些含二氟環(huán)己基的IL-17/IL-17A小分子抑制劑。
圖7 Ensemble Therapeutics開發(fā)的含二氟環(huán)己基的IL-17/IL-17A的小分子抑制劑
雖然，這些分子離臨床應(yīng)用還有較大距離，但是這些小分子抑制劑的報道，為相關(guān)藥物的開發(fā)提供了指導(dǎo)，尤其是晶體結(jié)構(gòu)的報道，將極大促進(jìn)此類藥物的研發(fā)。
圖8 輝瑞報道的小分子與IL-17A的晶體結(jié)構(gòu)（PDB：5HI4）
全球銀屑病藥物市場幾何？
為何一個銀屑病治療藥物的I期臨床數(shù)據(jù)，能引起發(fā)市場如此熱情？這得從銀屑病的市場需求說起。
據(jù)WHO報告稱，全世界銀屑病的發(fā)病率在0.09%和11.4%之間，這使得銀屑病成為一個嚴(yán)重的全球問題，全世界至少有1億人受到影響。
在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家，這種疾病的發(fā)病率在1.5%至5.0%之間，拉丁美洲人、印度人、非洲人和亞洲的患病率較低。
但是，近年來這種疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。
圖9 全球銀屑病發(fā)病情況
圖片來源：iHealthcareAnalyst
大量的患者，造就了巨大的市場。
與2019年相比，全球市場在2020年表現(xiàn)出11.1%的較高增長。
2021年，全球銀屑病治療市場規(guī)模為243.3億美元。
該市場預(yù)計將從2022年的263.7億美元，增長到2029年的472.4億美元，在預(yù)測期內(nèi)呈現(xiàn)8.7%的復(fù)合年增長率。
圖10 銀屑病藥物全球市場規(guī)模
圖片來源：https://insights10.com/product/global-psoriasis-drug-market-analysis/
長風(fēng)破浪會有時，相信未來會有更多的小分子抑制劑被報道出來！
參考來源：
1.Fourtune Business Insight:https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/psoriasis-treatment-market-100600
2.DICE:https://investors.dicetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/dice-therapeutics-announces-positive-topline-data-phase-1
3.J.Med.Chem.2021,64,8354?8383
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