簡介

       糖尿病(DM)是一種代謝性疾病，其特征是高血糖水平以及微血管和大血管的改變。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是常見的糖尿病并發(fā)癥之一，是職業(yè)活躍人群失明的主要原因。

       傳統(tǒng)的DR治療方法包括控制高血糖的藥物、激光治療，玻璃體切除和玻璃體內(nèi)注射抗VEGF。VEGF抗體可有效治療，并具有血管新生和預防黃斑水腫的作用。然而，新的潛在DR療法——專注于更持久的藥效和更少的副作用——正在被廣泛研究。如基因治療（靶向視網(wǎng)膜血管病變或靶向視網(wǎng)膜保護）、間充質(zhì)干細胞注射、SGLT2抑制劑和胰島細胞移植。大多數(shù)新的治療研究是在動物模型上進行，并未進入臨床。未來進一步的人體模型和優(yōu)化傳遞載體的隨機臨床研究將有望證實新的DR療法的積極結(jié)果。

       圖1 正常眼球和糖尿病視網(wǎng)膜病變（增殖性和非增殖性）^[2]

       DM是一種快速發(fā)展的慢性代謝性疾病，分為3個主要組: 1型、2型和妊娠型。

       1型糖尿病是由自免疾病攻擊患者自身的胰島素β細胞引起的，2型糖尿病是由胰島素不敏感和胰島素分泌減少引起。妊娠型糖尿病只在孕婦中診斷，且與2型糖尿病具有相似的病理生理學特征。根據(jù)2019年的一項患病率研究，全球約有4.63億糖尿病患者，這一數(shù)字將在未來25年增加到7億。

       糖尿病的持續(xù)會影響重要器官的功能。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病的常見并發(fā)癥之一。局部視網(wǎng)膜缺血引起新血管增生，可導致牽拉性視網(wǎng)膜脫離，從而導致視力喪失。一般糖尿病治療成功后，視力可維持在可接受水平。然而，大約10%的DR患者將不可避免地發(fā)生失明。

       根據(jù)中華醫(yī)學會眼科學會眼底病學組2014年頒布的糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南，糖尿病視網(wǎng)膜病變分期如下。

       ①非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）：輕度 NPDR，僅有毛細血管瘤樣病變；中度NPDR，介于輕度和重度之間的視網(wǎng)膜病變，包括視網(wǎng)膜出血、硬滲及棉絮斑；重度NPDR，每個象限內(nèi)視網(wǎng)膜出血≥20個出血點，或者至少2個象限靜脈串珠樣改變，或者至少一個象限的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，但無增殖型DR的表現(xiàn)。

       ②增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）：根據(jù)癥狀的嚴重程度分為增生早期 PDR、纖維增生期 PDR和增生晚期PDR。NPDR患者通常是無癥狀的，他們不抱怨任何視力問題。然而，當視力障礙發(fā)生時，NPDR的治療效果較差。相比NPDR, PDR會導致嚴重的視力喪失并導致完全失明。

       糖尿病視網(wǎng)膜病變的傳統(tǒng)療法

       傳統(tǒng)的DR治療包括激光治療、玻璃體切除術(shù)和抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)成分和類固醇藥物。輔助治療包括控制血糖、血脂水平和高血壓治療。

       圖2 “抗VEGF”一詞包含了多種不同的抑制血管生成的化合物^[5]

       玻璃體內(nèi)注射抗VEGF有助于改善糖尿病黃斑水腫(DME)患者的視力。此外，在控制PDR并發(fā)癥方面，注射被證明與全視網(wǎng)膜光凝一樣有效，而且副作用更少。阿夫列西普、貝伐珠單抗和拉尼珠單抗是三種主要的抗VEGF藥物，但只有阿夫列西普和拉尼珠單抗被批準用于DME的治療（圖2）。最近，新藥物如brolucizumab（三期）、faricimab（預注冊）正在進行臨床試驗，作為潛在的下一代抗VEGF治療DME的藥物。

       DR治療還包括利用類固醇的抗炎作用。在玻璃體內(nèi)注射類固醇——曲安奈德、氟卡因奈德、地塞米松磷酸鈉。在一項24周的觀察研究中，玻璃體內(nèi)曲安奈德和激光治療的效果與雷尼珠單抗(RBZ)和激光治療的效果相當；但由于白內(nèi)障的形成，曲安奈德的療效開始下降。氟辛酮插入的研究證明，該藥物在慢性DME患者中的療效優(yōu)于非慢性DME患者。這可能表明慢性DME是趨化因子驅(qū)動的，而非慢性DME是VEGF驅(qū)動。這表明抗VEGF藥物可能是非慢性DME更好的治療選擇，慢性DME應使用類固醇。

       如前所述，玻璃體內(nèi)植入類固醇可改善DME和PDR患者的視力；然而，由于它們的副作用——眼壓升高和白內(nèi)障形成，導致它們最終作為二線治療方法。

       激光治療主要應用于增殖性眼底病變的患者。全視網(wǎng)膜光凝(PRP)可抑制黃斑新生血管，改善黃斑水腫和視力，防止疾病惡化。然而，激光治療有局限性和潛在的并發(fā)癥，如玻璃體出血和視網(wǎng)膜細胞破壞。PRP治療后視網(wǎng)膜細胞的破壞可能導致視野中永 久性的盲點、夜間視力惡化和緩慢的光-暗適應。

       玻璃體切除術(shù)是視網(wǎng)膜新生血管和玻璃體內(nèi)出血的一種治療選擇。多項研究評估了玻璃體切除術(shù)在預防視力喪失方面的效果。由于血糖是視網(wǎng)膜病變的主要危險因素，控制血糖在DR的治療和預防中很重要。血糖控制可降低33%的DR進展風險。然而，低血糖水平的積極作用主要是在DR的早期階段觀察到。

       高血壓是糖尿病等幾種慢性疾病的危險因素。已經(jīng)有一些研究調(diào)查了高血壓治療在DR預防中的潛在有益作用。Do等人在2015年證實了密集的血壓控制干預對4-5年糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率的降低。2020年進行的進一步研究表明，在同時患有高血壓和糖尿病的參與者中，更嚴格地控制血壓可能有助于預防DR。

       血脂異常是DR進展的另一個潛在可改變的危險因素。Nielsen等人證實，與未接受血脂異常治療的糖尿病患者相比，接受他汀類藥物治療的糖尿病患者發(fā)生DR的風險降低40%，而其他觀察性研究則發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率無益處。然而，一些研究強調(diào)了另一種降脂劑非諾貝特在DR的發(fā)展和進展中的作用。雖然非諾貝特作用的機制還不完全清楚，但FIELD和ACCORD試驗證明該藥物延緩了DR進展。

       替代藥物療法：DR的替代藥物治療包括胰激肽原酶、抗氧化劑(多巴苯磺酸鈣)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、姜黃素、白藜蘆醇)或角鯊胺等。胰激肽原酶通過改善微循環(huán)、抗凝和溶栓作用被證明在NPDR治療中有效。具有抗氧化、抗凋亡潛能的多苯磺酸鈣是一種血管保護劑，可用于阻止新生血管和防止DR進展?？筕EGF藥物是DR治療中常用的治療選擇。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF通過抑制血管增殖提高PDR患者的視力和阻止疾病的進展。

       其中，角鯊胺是一種多種生長因子的抑制劑。局部使用角鯊胺被證明可以在DR病人中增強抗VEGF后的視力改善。角鯊胺治療糖尿病黃斑水腫(DME)的療效正在臨床試驗中評估。

       糖尿病視網(wǎng)膜病變的新興療法

       1 基因治療

       與其他器官相比，眼睛具有免疫特權(quán)。眼睛是一個相對較小的隔室，所以它只需要低劑量的載體就可進行基因傳遞。這些因素使基因特異性靶向成為DR治療的替代選擇。兩組基因已經(jīng)被研究為DR基因治療的潛在對象：靶向視網(wǎng)膜血管病變和靶向視網(wǎng)膜保護。

       第一組基因是通過干預眼內(nèi)VEGF通路。Flt23k是一種抗VEGF內(nèi)受體，可干擾VEGF通路，減少VEGF細胞內(nèi)分泌。已有多項基于動物模型的研究檢驗了注射Flt23k在DR進展中的療效。

       減少新生血管的基因治療涉及到微核糖核酸(miRs)。與VEGF相關(guān)的MiRs被認為是預防PDR的潛在藥物。研究證明miR-15b的表達對血管生成有影響；然而，Yang等人使用大鼠作為PDR動物模型，還需要進一步的基于人類臨床的研究。

       另一種靶向視網(wǎng)膜血管病變的方法是使用具有抗血管生成潛力的藥物。aav介導的注射色素上皮衍生因子(PEDF)成功地降低了VEGF水平和DR進展。在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，aav介導的內(nèi)源性藥物如血管緊張素、內(nèi)皮抑素、組織抑制劑金屬蛋白酶-3和鈣網(wǎng)蛋白抗血管生成域(CAD)的轉(zhuǎn)導可抑制視網(wǎng)膜新生血管。DR基因治療還包括抑制細胞增殖，如氨基末端片段(ATF)和肝細胞生長的kringle 1結(jié)構(gòu)域(HGFK1)；在小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)以下分子的視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)導可減少視網(wǎng)膜新生血管（圖3）。

圖3 視網(wǎng)膜血管病變的基因特異性靶向

       第二組成為DR靶標的基因包括負責視網(wǎng)膜保護的基因。治療的基礎(chǔ)是影響氧化應激和凋亡減少，其適應癥局限于DR的初始階段。

       在高血糖患者中，血管細胞早期生長反應1 (EGR1)表達顯著增加。Ao等人基于這一觀察，使用編碼小發(fā)夾RNA的AAV載體靶向EGR1，成功地減少了視網(wǎng)膜細胞凋亡。

       利用膜攻擊復合物抑制劑保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元細胞凋亡已有成功的試驗。在Adhi等人的小鼠模型研究中，與對照組相比，可溶性CD59 (sCD59) -一種膜攻擊復合物的抑制劑-減少了60%的血視網(wǎng)膜屏障破裂和血管滲漏。此外，可溶性CD59被證明可以激活視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞，該細胞負責視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)的凋亡保護。

       圖4 基因特異性靶向視網(wǎng)膜保護

       靶向視網(wǎng)膜保護的DR基因治療使用神經(jīng)營養(yǎng)因子注射。玻璃體內(nèi)輸入腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)或促紅細胞生成素(EPO)可能通過防止血視網(wǎng)膜屏障破壞和神經(jīng)元凋亡而產(chǎn)生積極的神經(jīng)保護作用。研究人員還研究了錳依賴性超氧化物歧化酶(MnSOD)傳遞作為減少氧化應激的DR基因治療的潛在途徑。（圖4）

       腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)作為DR治療的潛在途徑已被廣泛研究。研究證明RAS抑制劑在糖尿病患者中可能是有用的；然而，由于局部血管緊張素II的存在，目前使用的RAS抑制劑不能完全防止RAS神經(jīng)退行性影響。玻璃體內(nèi)注射aav介導的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)、血管緊張素-(1-7)和Mas受體可以減少糖尿病誘導的嚙齒類動物的血管滲漏、炎癥和氧化應激。（圖3）

       目前每年都在尋找新的可能的基因治療途徑。然而，治療有多重局限性，如發(fā)病機制的復雜性，轉(zhuǎn)基因載體傳遞的安全性，以及由于疾病進展而導致的患者選擇。

       2 間充質(zhì)干細胞

       新的DR治療研究聚焦于視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)可能的再生潛力。許多眼科疾病，如角膜緣干細胞缺乏、老年性黃斑變性(AMD)、青光眼和視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，已被證明是干細胞治療的靶點。內(nèi)皮祖細胞，胚胎干細胞和間充質(zhì)干細胞治療可能是預防視網(wǎng)膜新生血管和促進視網(wǎng)膜再生的一個可行的選擇。

       間充質(zhì)干細胞(MSC)存在于各種不同的組織中，具有多種分化潛能。由于分離和繁殖過程簡單，骨髓間充質(zhì)細胞是最常用的間充質(zhì)細胞。骨髓間充質(zhì)干細胞的修復潛力是基于表達堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)的能力。根據(jù)Huang等對內(nèi)皮祖細胞的研究，間充質(zhì)干細胞和造血干細胞誘導內(nèi)皮細胞損傷修復，并阻止新的病理性視網(wǎng)膜血管形成。

       3 SGLT2抑制劑

       鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2 (SGLT2)抑制劑是一種新的抗糖尿病藥物，屬于鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族。它控制高血糖、高血壓、高脂血癥；因此，主要用于有發(fā)展為慢性心力衰竭風險的糖尿病患者。近年來的研究表明，SGLT2不僅存在于近曲小管S1和腎 臟S2中，也在晶狀體和視網(wǎng)膜中。

       圖5 SGLT2在糖尿病心肌病、腎病和視網(wǎng)膜病中的作用機制^[6]

       SGLT2具有視網(wǎng)膜葡萄糖傳感器的作用。如圖5，鈉離子依賴的葡萄糖細胞濃度導致周細胞腫脹、破壞和視網(wǎng)膜血管滲漏增加。通過防止周細胞腫脹，SGLT2抑制劑可以延緩血管改變，是DR早期成功的治療選擇。

       血管直徑的變化在DR的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。血管壁管腔比(WLR)和小動脈壁生長截面積與DR的發(fā)生和嚴重程度相關(guān)。

       一些研究表明，SGLT2表達與交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)之間可能存在聯(lián)系，因為在DR患者中發(fā)現(xiàn)了早期自主神經(jīng)障礙。去甲腎上腺素的產(chǎn)生表明了SNS被激活，并增加了腎 臟的SGLT2表達，這與視網(wǎng)膜外層的神經(jīng)損傷相關(guān)。雖然SGLT2在普通糖尿病治療中具有廣泛的治療潛力，但其作為DR藥物的療效僅在基于動物模型的研究中進行了評估，應在未來的研究中進行檢驗。

       4 胰島細胞移植

       自20世紀90年代初以來，胰島細胞移植(ICT)已廣泛用于糖尿病的治療。大量的研究試圖檢驗胰 腺移植在DR治療中的有效性。Thompson等人進行了一項前瞻性、交叉、隊列研究，在3年的隨訪中比較了藥物治療和胰島細胞移植在預防DR進展方面的療效。44例患者年齡20 ~ 65歲，糖尿病病程5年以上；他們進行了多次眼底檢查，評估可能的黃斑水腫。進展被定義為需要激光治療或在國際疾病嚴重程度量表上進一步惡化。

       圖6 胰島移植治療糖尿病的臨床過程

       結(jié)果顯示兩組之間存在顯著差異。移植后患者有更好的高血糖控制，與ICT受試者相比，醫(yī)學組觀察到的進展更頻繁(12.2% vs. 0%)。ICT治療效果較好可能與治療后視網(wǎng)膜血流增加有關(guān)。兩組間在術(shù)后免疫抑制方面有顯著差異，但此前沒有任何文獻證明這對DR進展有影響。

       總結(jié)

       傳統(tǒng)的治療方法包括控制高血糖的藥物、激光治療、玻璃體切除、玻璃體內(nèi)注射抗VEGF等廣泛應用于DR患者，并取得了滿意的治療效果。雖然這些治療在預防視網(wǎng)膜新生血管或視網(wǎng)膜黃斑水腫方面具有一定的效果，但在臨床應用中存在一定的局限性。新的療法帶來了新的機制，如基因控制，增強視網(wǎng)膜色素上皮細胞的再生潛力，專注于最小化可能的副作用等。最近的治療被證明在預防病理性新血管形成方面是成功的。然而，大多數(shù)治療性研究仍停留在基礎(chǔ)研究階段或在動物模型上進行。希望未來更多的隨機、基于人體臨床的研究能夠得到高質(zhì)量的積極的臨床治療證據(jù)。

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