9月22日，阿斯利康與默沙東聯(lián)合宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其PARP抑制劑利普卓^®（英文商品名：Lynparza，通用名：奧拉帕利片）新適應(yīng)癥：奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于同源重組修復(fù)缺陷（HRD）陽(yáng)性的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。在鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新及加速推進(jìn)臨床急需新藥審批的政策支持下，奧拉帕利再次在中國(guó)獲批晚期卵巢癌一線維持的新適應(yīng)癥。

       此次獲批是基于PAOLA-1 III期關(guān)鍵性試驗(yàn)結(jié)果。PAOLA-1達(dá)到其主要研究終點(diǎn)，在ITT患者人群中，與安慰劑/貝伐珠單抗治療組相比，奧拉帕利/貝伐珠單抗治療組患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%（HR 0.59；95% CI 0.49-0.72；p<0.0001）。在HRD陽(yáng)性患者人群中，與安慰劑/貝伐珠單抗組相比，奧拉帕利/貝伐珠單抗組中位PFS延長(zhǎng)了近20個(gè)月（中位PFS 37.2 vs 17.7個(gè)月）, 進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降67%（HR 0.33；95% CI 0.25-0.45）。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上公布了最新總生存期隨訪數(shù)據(jù)：盡管約50%的安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗組患者在疾病進(jìn)展后交叉接受了PARP抑制劑的治療，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療仍可為HRD陽(yáng)性患者提供具有臨床意義的總生存期（OS）改善，5年存活患者比例高達(dá)65.5%，5年總生存率較安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗組提高了17%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%（HR 0.62; 95% CI 0.45-0.85）。

       中國(guó)工程院馬丁院士表示：“卵巢癌致死率高居我國(guó)婦科惡性腫瘤之首，PARP抑制劑的出現(xiàn)及其在卵巢癌一線維持治療方案中的應(yīng)用，為推遲復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)患者生存并提升治愈可能帶來了新的曙光。在PAOLA-1臨床試驗(yàn)中，奧拉帕利與貝伐珠單抗組合為HRD陽(yáng)性患者提供了具有臨床意義的總生存期（OS）改善，為一線維持治療提供了新的選擇。”

       中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員孔北華教授表示：“卵巢癌已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，HRD檢測(cè)（包括BRCA1/2突變）對(duì)新診斷晚期卵巢癌患者具有重要臨床價(jià)值，為后續(xù)治療方案的選擇和預(yù)后判斷提供了依據(jù)。奧拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合方案的獲批上市為HRD陽(yáng)性患者帶來明確的生存獲益，并進(jìn)一步體現(xiàn)精準(zhǔn)診療在卵巢癌領(lǐng)域的重要意義。”

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國(guó)際業(yè)務(wù)及中國(guó)總裁王磊先生表示：“奧拉帕利作為國(guó)內(nèi)首 款獲批的PARP抑制劑，開創(chuàng)了晚期卵巢癌靶向治療的時(shí)代。今天獲批將一線維持療法的適應(yīng)癥進(jìn)一步拓展獲益人群，也是奧拉帕利在中國(guó)卵巢癌治療領(lǐng)域的又一個(gè)里程碑，充分證明了阿斯利康秉承‘以患者為中心’的價(jià)值觀，不斷將高質(zhì)創(chuàng)新藥物惠及更多患者。未來，我們將繼續(xù)攜手政府及行業(yè)各界伙伴，探索患者的全病程管理方案，助力提升中國(guó)女性腫瘤診療水平。”

       默沙東全球高級(jí)副總裁兼默沙東中國(guó)總裁田安娜女士表示：“我們非常高興看到自2018年首次獲批以來，奧拉帕利在華已累計(jì)獲批4個(gè)適應(yīng)證，其中包括此次新獲批適應(yīng)證在內(nèi)共有3個(gè)用于晚期卵巢癌患者的相關(guān)治療。女性健康關(guān)系著其身后的家庭乃至社會(huì)的穩(wěn)定，我們將繼續(xù)與包括業(yè)界伙伴在內(nèi)的各方攜手，提升創(chuàng)新藥物的可及性，開創(chuàng)一個(gè)癌癥有所醫(yī)、可能治愈的時(shí)代，共同守護(hù)萬千中國(guó)女性的健康。”

       奧拉帕利是阿斯利康和默沙東開展腫瘤創(chuàng)新藥物戰(zhàn)略合作的重要成果。奧拉帕利于2018年8月首次在中國(guó)獲批，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，并于2019年12月再次在中國(guó)獲批，用于BRCA突變晚期卵巢癌一線維持治療。2021年6月，奧拉帕利在中國(guó)獲批首 個(gè)前列腺癌適應(yīng)癥，用于攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變且既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者的治療。

       關(guān)于卵巢癌

       卵巢癌是全球女性中第八大常見癌癥^[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)卵巢癌新發(fā)病例為55,342例，死亡為37,519例^[2]。過去10年間，我國(guó)卵巢癌發(fā)病率增長(zhǎng)30%，死亡率增加18%。在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但3年生存率最低，僅為39%^[3]，5年復(fù)發(fā)率最高，達(dá)到70%^[4]。一線治療的主要目的是盡可能延緩疾病進(jìn)展，以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解^[5-7]。

       關(guān)于PAOLA-1

       PAOLA-1是一項(xiàng)由ARCAGY Research代表歐洲婦科腫瘤試驗(yàn)組網(wǎng)絡(luò)（ENGOT）和婦科癌癥協(xié)作組（GCIG）申辦的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的關(guān)鍵性III期研究，旨在研究奧拉帕利與安慰劑相比，在含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療后達(dá)到緩解的新診斷晚期（FIGO III-IV期）高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者中與貝伐珠單抗珠聯(lián)合作為一線維持治療的療效和安全性。阿斯利康和默沙東于2019年8月宣布，該試驗(yàn)在整個(gè)試驗(yàn)人群中達(dá)到了主要研究終點(diǎn)PFS。

       關(guān)于奧拉帕利

       奧拉帕利是全球首 創(chuàng)的PARP抑制劑，也是首 個(gè)阻斷同源重組修復(fù)（HRR）缺陷（例如 BRCA1和/或BRCA2突變，或由其他藥物（如新型內(nèi)分泌藥物）引起的缺陷）的細(xì)胞/腫瘤中DNA損傷修復(fù)通路（DDR）的靶向治療藥物。

       用奧拉帕利抑制PARP蛋白可以導(dǎo)致與DNA單鏈斷裂相結(jié)合的PARP被捕獲，復(fù)制叉停滯、崩潰以及DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生和腫瘤細(xì)胞死亡。

       奧拉帕利目前在多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，涵蓋多個(gè)腫瘤類型，包括對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗用于一線維持治療BRCA突變（BRCAm）或同源重組修復(fù)缺陷（HRD）陽(yáng)性的晚期卵巢癌。

       奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化，是阿斯利康行業(yè)領(lǐng)先的針對(duì)癌細(xì)胞DDR機(jī)制的潛在新藥組合的基石藥物。

       關(guān)于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

       2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國(guó)新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號(hào)）宣布在全球范圍內(nèi)達(dá)成一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作，共同對(duì)全球首 個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]. World Cancer Research Fund International. Ovarian Cancer Statistics. Available at https://www.wcrf.org/cancer-trends/ovarian-cancer-statistics/#:~:text=Latest%20ovarian%20cancer%20data,of%20ovarian%20cancer%20in%202020. Accessed September 2022.

       [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

       [3]. Hongmei Zeng, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. Lancet Glob Health 2018; 6: e555–67.

       [4]. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, Gonzalez-Martin A, Colombo N, Sessa C. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [J]. Ann Oncol 2013;24:Suppl 6:vi24-vi32

       [5]. Raja F, et al. Optimal first-line treatment in ovarian cancer. Ann of Oncol. 2012;23(10):118-127.

       [6]. NHS Choices, Ovarian Cancer Available at https://www.nhs.uk/conditions/ovarian-cancer/treatment/ Accessed September 2022.