水凝膠是由親水性聚合物構(gòu)成的，其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)既可以吸收大量水分，也可以用于承載藥物采用適宜材料制備的水凝膠具有生物相容度高，機(jī)械和粘彈性可控的特點。從19世紀(jì)末“水凝膠”一詞發(fā)明以來，水凝膠已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于藥物輸送、傷口敷料、組織工程、和衛(wèi)生產(chǎn)品等領(lǐng)域。本文主要從水凝膠的迭代史，水凝膠的結(jié)構(gòu)形式以及藥物的應(yīng)用，對水凝膠進(jìn)行介紹。

       水凝膠的迭代史

       水凝膠一詞最早可以追溯到1894年，最開始是用于描述一些無機(jī)鹽的膠體。時過境遷，水凝膠的含義與起初已經(jīng)完全不同。世界上第一個成熟的水凝膠產(chǎn)品Ivalon（甲醛樹酯與乙烯的交聯(lián)物）于1949年問世，而1960年P(guān)HEMA（聚甲基丙烯酸羥乙酯）問世將水凝膠的市場推向繁榮，回溯水凝膠的歷史，大致可以分為三代。

       1 第一代水凝膠

       第一代水凝膠主要分為三類，第一類是烯類單體經(jīng)自由基誘發(fā)鏈?zhǔn)郊映煞磻?yīng)的聚合物，主要代表是聚丙烯酰胺（PAM）和聚甲基丙烯酸羥乙酯（pHEMA）。盡管已經(jīng)發(fā)明了70多年，依舊是一種重要的生物材料；第二類是共價交聯(lián)的親水性聚合物，主要代表是聚乙烯醇（PVA）和聚乙二醇（PEG），主要應(yīng)用于組織工程中；而第三類則是基于纖維素的水凝膠，主要作為藥物分散基質(zhì)用于藥物遞送領(lǐng)域。

       2 第二代水凝膠

       第二代水凝膠主要是PEG/聚酯嵌段共聚物，相比于第一代，第二段的特點是可以將水凝膠化學(xué)能轉(zhuǎn)化為水凝膠的機(jī)械能，實現(xiàn)指定的功能。

       20世紀(jì)70年代市場上出現(xiàn)了這一類刺激響應(yīng)水凝膠，這種水凝膠可以對外部環(huán)境變化（如溫度或pH）作出響應(yīng)。刺激響應(yīng)水凝膠大體可以分為三類：

       第一類是對溫度響應(yīng)的溫敏水凝膠，可以從低溫到高溫下表現(xiàn)出凝膠狀態(tài)到溶膠狀態(tài)的相變，主要代表就是巴斯夫公司的Pluronics或英國帝國化學(xué)工業(yè)集團(tuán)的Poloxamers；

       第二種主要pH敏感型水凝膠，這些聚合物分別在高或者低的pH環(huán)境下水解；

       第三種是生物分子敏感水凝膠，這種水凝膠可以通過構(gòu)象變化實現(xiàn)對特定生物分子的濃度變化作出響應(yīng)。如葡萄糖氧化酶水凝膠，這種的水凝膠可以用于胰島素的遞送。其基本原理是：當(dāng)葡萄糖在水凝膠基質(zhì)中擴(kuò)散時，會被水凝膠中葡萄糖氧化酶轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸，這會導(dǎo)致環(huán)境的pH值降低，隨之水凝膠的胺官能團(tuán)質(zhì)子化而發(fā)生溶脹的增加使得胰島素可以從基質(zhì)中釋放出來，形成一套胰島素自我調(diào)節(jié)釋放的系統(tǒng)。

       3 第三代水凝膠

       第三代水凝膠的主要特點是“交聯(lián)”，主要通過立體絡(luò)合、包合物、金屬-配體配位和合成肽鏈的方法，來調(diào)節(jié)水凝膠的機(jī)械性能、降解性能等。舉例來說，以立體絡(luò)合方法主要應(yīng)用之一就是將兩種兩親性共聚物PLLA（聚乳酸）和PDLA（聚乳酸對映體）嵌段制備可注射水凝膠；還有利用環(huán)糊精包合物構(gòu)建具有可容納不同分子的疏水腔的水凝膠研究，而在基因工程中也有利用肽類的折疊結(jié)構(gòu)，構(gòu)建的合成肽類（或蛋白質(zhì)）水凝膠的研究，但此類水凝膠主要體現(xiàn)在研究中。

       水凝膠與藥物遞送

       水凝膠獨特親水、三維結(jié)構(gòu)，使得分子和細(xì)胞可以擴(kuò)散和附著的特性，通過不同的交聯(lián)方法，使得水凝膠具有了溫度、濃度或外環(huán)境的刺激響應(yīng)性，最終這些特性可以廣泛應(yīng)用于藥物遞送，使得水凝膠作為藥物載體發(fā)揮著重要作用。在本段中，主要介紹基于水凝膠遞送的藥物。

       1 口腔給藥

       水凝膠口腔給藥的特點是：易于給藥、患者順應(yīng)性好，起效迅速、易于移除，刺激或不良副作用的風(fēng)險低，可以避免藥物在胃腸道內(nèi)降解和首過效應(yīng)。

       口腔主要多層上皮組成，根據(jù)生理結(jié)構(gòu)大致可以分為口腔底部、臉頰內(nèi)側(cè)和牙齦，藥物在口腔中的遞送過程主要經(jīng)過：藥物溶出、藥物被動或者主動的方式通過粘膜擴(kuò)散到局部血液循環(huán)系統(tǒng)，最終并到達(dá)全身血液循環(huán)的過程，因此不同部位的滲透性帶來不同的給藥方式。

       舌下黏膜比頰黏膜滲透性高，適用于需要快速起效的藥物，但舌下黏膜給藥會影響說話期間舌頭運(yùn)動。相反頰粘膜上給藥對舌頭活動影響小，優(yōu)選用于治療慢性疾病，牙齦遞送藥物往往局限于局部作用。粘膜給藥會有很大一部分進(jìn)入胃腸道，因此在劑型設(shè)計考慮具有粘附性的水凝膠?；谒z的生物粘附片可以利用水合作用來控制藥物的釋放速率。這些水凝膠應(yīng)用中常用基質(zhì)有：羥丙基纖維素（HPC）、羥乙基纖維素（HEC）、聚丙烯酸（PA）樹脂、羧甲基纖維素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、殼聚糖等。

       目前市場的水凝膠藥品，它們的范圍從用于口腔護(hù)理和補(bǔ)水的水凝膠到用于預(yù)防心絞痛的持續(xù)給藥系統(tǒng)，在下表中列出。

       2 陰道給藥

       細(xì)菌、真菌或病毒很容易在陰道腔內(nèi)繁殖，引起各種病變，誘發(fā)陰道炎，陰道傳統(tǒng)上被用作遞送抗微生物和抗病毒 藥物的給藥途徑。此外，由于其表面積大、組織的高灌注以及對包括肽和蛋白質(zhì)在內(nèi)的高滲透性的特點，陰道給藥還是普萘洛爾、人生長激素、胰島素和類固醇的腸外給藥途徑的替代方案。陰道給藥的主要障礙是受到年齡和激素水平的變化引起陰道含液量和陰道粘膜的通透性的改變，進(jìn)而影響藥物的釋放和藥代動力學(xué)的改變。

       目前主要采用兩種方法來克服這一限制：一是使用粘膜粘附劑來延長藥物在陰道粘膜上的停留時間，二是使用在陰道環(huán)境中溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的刺激敏感性水凝膠。而這兩種解決方案，主要依賴于基質(zhì)賦形劑。陰道制劑中最常用的聚合物是水凝膠：聚丙烯酸酯、殼聚糖，纖維素衍生物，如羧甲基纖維素 (CMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及透明質(zhì)酸、海藻酸鹽和明膠等。目前市場上主要的藥品，它們的范圍主要是護(hù)理產(chǎn)品和婦科類藥品，在下表中列出。

       3 經(jīng)皮給藥

       經(jīng)皮給藥是一種特殊的給藥方式，適于吸收差、首過效應(yīng)高的口服藥和注射不能耐受的患者。皮膚是一種不均勻的膜，滲透率非常低的特征，可以減少水分流失，阻止毒素流入體。

       皮膚的最外層是角質(zhì)層，雖然只有20~25 μm的厚度，可以阻止外來物質(zhì)的滲透，但也是阻礙經(jīng)皮給藥的最大障礙。常規(guī)的透皮貼劑給藥需要藥物具有低分子量、高親脂性和劑量小的特點。1979年，美國批準(zhǔn)了第一個用于全身給藥的透皮系統(tǒng)——東莨菪堿透皮貼。十年后，***貼劑上市，作為一款重量級的透皮制劑，***貼劑不僅具有患者依從性高的特點，也大大提高了透皮制劑在患者中的知名度。

       近年來上市的常規(guī)透皮貼劑可分為兩大類：儲庫型貼劑和基質(zhì)型貼劑。第一種的特點將藥物保持在溶液或凝膠中，通過位于藥物儲存器和皮膚之間的膜來控制藥物的輸送。后一種是將制劑的粘合性和機(jī)械性能相結(jié)合，藥物輸送速率僅僅受皮膚滲透性控制。因而克服皮膚的滲透性就是問題的關(guān)鍵，水凝膠通過保濕作用通過皮膚水合作用促進(jìn)藥物的皮膚滲透，發(fā)揮局部和全身的作用。下面列出了市場上一些基于透皮給藥水凝膠的商業(yè)產(chǎn)品，這些產(chǎn)品的覆蓋范圍相對較廣，從皮膚病到全身給藥，均有涉及。

       4 眼部給藥

       眼睛是一個非常特殊的器官，因為它包含幾種不同的結(jié)構(gòu)，每種結(jié)構(gòu)都具有特定的功能。為此，眼部藥物遞送一直是一項艱巨的任務(wù)。眼部藥物遞送，首要解決的問題是藥物從眼表的流失，主要是由于淚液的流動，會稀釋藥物，影響藥物的吸收，此外還有角膜屏障、血眼屏障的存在，這些給藥阻礙存在會損失大約95%的給藥劑量，所以眼科給藥系統(tǒng)的理想特性是：延長與角膜的接觸時間，適當(dāng)?shù)牧髯冃?，易于為病人給藥。

       通過水凝膠的合理的配方設(shè)計，可以延長接觸時間，特別是使用結(jié)膜下給藥，藥物可以繞過結(jié)膜-角膜屏障，直接進(jìn)入經(jīng)鞏膜途徑，進(jìn)入眼睛后部。水凝膠制劑已經(jīng)有多種眼科的應(yīng)用，因為它們與傳統(tǒng)材料相比具有多項優(yōu)勢，如制備條件溫和，高含水量，保持蛋白質(zhì)類等分子活性的重要特征。而且某些溫敏和原位水凝膠類型的水凝膠可以以侵入性較小的方式實現(xiàn)長期植入給藥的目的。下面列出了市場上一些基于水凝膠的眼部給藥的商業(yè)產(chǎn)品。

       總結(jié)

       盡管水凝膠已經(jīng)存在了半個多世紀(jì)，但它們的魅力仍然是毋庸置疑的。由于其獨特的特性，水凝膠一直會受到制藥行業(yè)的關(guān)注，盡管相關(guān)的理論研究已經(jīng)對其進(jìn)入的深入的挖掘，但還有很多處方未能進(jìn)入市場中，水凝膠在藥物遞送領(lǐng)域仍是大有可為。本文主要概述了水凝膠的迭代史和一些應(yīng)用場景，并簡要的展示了相關(guān)的上市藥物。

       制藥的市場不僅僅有First-in-class的藥物，還有很多劑型與工藝，我們與國際制藥業(yè)巨頭的差距不僅僅體現(xiàn)在新藥上，還體現(xiàn)在制劑工藝的差距。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)長期處于“重原料藥、輕制劑”的發(fā)展模式，出現(xiàn)藥物仿制劑型水平低、面臨無法通過一致性評價的困境。藥物制劑作為醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈的最終產(chǎn)品，是國內(nèi)制藥行業(yè)轉(zhuǎn)型發(fā)展的必經(jīng)之路，希望能有更多的注意力轉(zhuǎn)向這個領(lǐng)域，全方面的提高國內(nèi)的制藥水平，希望水凝膠這一劑型在藥物遞送領(lǐng)域能有更大的發(fā)展。

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